近日，東南大學附屬中大醫(yī)院脊柱外科中心王運濤教授團隊在國際權(quán)威期刊《Cellular & Molecular Biology Letters》（IF=10.2，中科院一區(qū)）發(fā)表題為“Macrophage-derived legumain ameliorates excessive mechanical stress-induced ferroptosis of nucleus pulposus cells and intervertebral disc degeneration via integrin avβ3-Hippo signaling”的研究論文。該研究首次揭示了巨噬細胞來源的Legumain（LGMN）蛋白作為關(guān)鍵的力學感應分子，通過靶向髓核細胞整合素αvβ3并激活Hippo信號通路，從而抑制機械應力誘導的鐵死亡，發(fā)揮內(nèi)源性保護作用，為椎間盤退變的防治提供了全新的干預靶點。王運濤教授為通訊作者，2023級博士生汪沛漾為第一作者。該工作得到國家自然科學基金及江蘇省高水平醫(yī)院建設項目的資助。

腰痛是全球范圍內(nèi)致殘的主要原因，預計到2050年患者人數(shù)將超過8億。椎間盤退變是導致腰痛的核心病理基礎，而過度的機械應力是其最重要的非遺傳性誘因。盡管巨噬細胞在椎間盤退變中的炎癥作用已被廣泛認識，但其作為力學感受器、能否在機械應力下啟動內(nèi)源性保護程序，目前尚不明確。

LGMN調(diào)控髓核細胞鐵死亡的分子機制

研究團隊首先通過單細胞測序分析人類椎間盤樣本，發(fā)現(xiàn)LGMN在CD68?巨噬細胞中特異性高表達，且與退變程度密切相關(guān)。通過構(gòu)建巨噬細胞特異性LGMN敲除小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)敲除LGMN會顯著加劇腰椎不穩(wěn)誘導的椎間盤退變，揭示了LGMN是巨噬細胞響應機械應力的關(guān)鍵保護分子。為模擬體內(nèi)機械應力環(huán)境，研究團隊建立了體外髓核細胞加壓培養(yǎng)模型，證實巨噬細胞來源的LGMN以劑量依賴方式保護髓核細胞免受機械應力誘導的退變，該效應可被LGMN特異性抑制劑RR-11a阻斷。分子機制方面，LGMN通過其28-291結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合于髓核細胞表面的整合素αvβ3，進而抑制RhoA活性、激活LATS1激酶，促使YAP1磷酸化并滯留于胞質(zhì)，從而下調(diào)促鐵死亡基因（ACSL4、TFRC）的表達，抑制髓核細胞鐵死亡。髓核細胞特異性YAP1過表達可完全阻斷LGMN的保護效應，證實了Hippo/YAP信號軸的核心作用。上游調(diào)控機制研究顯示，機械應力可直接誘導巨噬細胞STAT3磷酸化及核轉(zhuǎn)位，進而結(jié)合LGMN啟動子促進其轉(zhuǎn)錄，STAT3敲除可阻斷該過程?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)了LGMN過表達小細胞外囊泡（LGMNOE-sEVs），在大鼠尾椎加壓退變模型中，椎間盤內(nèi)注射LGMNOE-sEVs有效減輕了髓核組織鐵死亡、恢復了椎間盤高度及基質(zhì)組分，延緩了退變進程。該研究闡明了巨噬細胞來源LGMN作為內(nèi)源性力學感應分子、通過整合素αvβ3-Hippo信號軸抑制髓核細胞鐵死亡的關(guān)鍵作用，為椎間盤退變的防治提供了新路徑。（編輯 劉敏 校對 王倩 編審 程守勤）