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侖卡奈單抗48個(gè)月持續(xù)展現(xiàn)疾病修飾效應(yīng)，病理清除機(jī)制再獲小鼠模型驗(yàn)證。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月17日至21日，全球神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的重要學(xué)術(shù)盛會(huì)——阿爾茨海默?。ˋD）與帕金森?。≒D）及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病國(guó)際會(huì)議（AD/PD 2026）在丹麥哥本哈根舉行。在本屆大會(huì)上，AD診療體系迎來全鏈條進(jìn)展：從侖卡奈單抗4年長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)公布，到毒性蛋白清除的病理機(jī)制解析，再到精準(zhǔn)生物標(biāo)志物檢測(cè)的技術(shù)突破，這些研究進(jìn)展共同勾勒出AD精準(zhǔn)醫(yī)療的新圖景。

圖1：會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)照片合集（左右滑動(dòng)查看）

4年長(zhǎng)期數(shù)據(jù)公布

確立侖卡奈單抗長(zhǎng)期療效與安全性

近年來，長(zhǎng)期疾病修飾治療（DMT）已經(jīng)成為AD治療研究的關(guān)鍵策略，其核心目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展，降低疾病嚴(yán)重程度，甚至在某些情況下逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，而不僅限于臨床癥狀的緩解[1]。侖卡奈單抗是重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，通過與β-淀粉樣蛋白（Aβ）結(jié)合并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞免疫介導(dǎo)的清除，促進(jìn)Aβ纖維的解聚。Clarity AD研究核心結(jié)果顯示，侖卡奈單抗治療18個(gè)月可顯著降低 AD 患者病情進(jìn)展速度，緩解Aβ負(fù)荷[1]。在本屆AD/PD大會(huì)上，Clarity AD研究開放標(biāo)簽延長(zhǎng)期（OLE）最新48個(gè)月數(shù)據(jù)分析結(jié)果公布[2]，夯實(shí)了侖卡奈單抗的臨床獲益。

本次分析聚焦于載脂蛋白E（ApoE）ε4非攜帶者和雜合子患者，共納入1521例早期AD患者（包括輕度認(rèn)知功能障礙和輕度癡呆階段）。分析顯示，經(jīng)過為期48個(gè)月的侖卡奈單抗治療，參與者的臨床癡呆評(píng)定量表-總分（CDR-SB）持續(xù)顯示治療獲益，且與安慰劑對(duì)照組的治療差異隨時(shí)間推移不斷擴(kuò)大，呈現(xiàn)出典型的疾病修飾效應(yīng)特征。

去年發(fā)表在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際大會(huì)（AAIC）的總體人群分析結(jié)果顯示，治療4年后，仍有81.4%的患者維持在輕度AD或輕度認(rèn)知障礙狀態(tài)[3]。而本次聚焦ApoEε4攜帶者的分析進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，侖卡奈單治療將ApoEε4純合子、雜合子和非攜帶患者患者進(jìn)展至下一階段的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低， 表明侖卡奈單抗在ApoEε4純合子、雜合子以及非攜帶者中具有一致的療效。

圖2：侖卡奈單抗治療顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

安全性數(shù)據(jù)顯示，在累計(jì)3478人年的暴露量中（平均暴露2.5年，超過280例患者暴露滿4年），未觀察到新的安全信號(hào)。淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）的發(fā)生率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)呈穩(wěn)定或下降趨勢(shì)，暴露調(diào)整后的發(fā)生率逐年降低，進(jìn)一步證實(shí)了侖卡奈單抗在長(zhǎng)期治療中的安全性特征。結(jié)合去年AAIC上發(fā)表的整體人群數(shù)據(jù)[3]來看，侖卡奈單抗在ApoE ε4純合子、雜合子以及非攜帶者中具有一致的安全性。

動(dòng)物研究

解析侖卡奈單抗清除Aβ的雙重機(jī)制

臨床長(zhǎng)期獲益背后，是侖卡奈單抗對(duì)AD病理過程的深度干預(yù)。Naoki Hiramatsu等學(xué)者在大會(huì)發(fā)布的機(jī)制研究[4]中，系統(tǒng)闡明了鼠源版本侖卡奈單抗（mAb158）對(duì)腦內(nèi)毒性蛋白的清除機(jī)制及其與下游生物標(biāo)志物變化的關(guān)聯(lián)。

研究者給予APPNL-G-F/MAPT雙敲入小鼠模型每周一次腹腔注射侖卡奈單抗（3mg/kg或10mg/kg），持續(xù)16周。結(jié)果顯示：

• 治療顯著減少了腦內(nèi)可溶性淀粉樣蛋白原纖維（Aβ PF）水平，且呈劑量依賴性。

• 腦內(nèi)Aβ PF的減少與腦脊液（CSF）中磷酸化tau蛋白217（pTau217）、總tau蛋白（total tau）及突觸損傷標(biāo)志物neurogranin的水平顯著正相關(guān)（Pearson相關(guān)系數(shù)r分別為0.748、0.800和0.622，p<0.0001）。

圖3：侖卡奈單抗以劑量依賴性方式顯著降低了腦 Aβ PF水平（A），且腦 Aβ PF與腦脊液pTau217、總tau蛋白及神經(jīng)顆粒蛋白呈顯著相關(guān)性（B~D）

進(jìn)一步分析表明，CSF pTau217與Aβ PF的相關(guān)性顯著高于其與淀粉樣斑塊（r=0.310）、不溶性Aβ42（r=0.008）或N3pE-42 Aβ（r=0.625）的相關(guān)性，提示Aβ PF可能是驅(qū)動(dòng)下游tau病理和神經(jīng)退行性變的關(guān)鍵毒性形式。

更重要的是，侖卡奈單抗還顯著減少了腦內(nèi)溶酶體相關(guān)膜蛋白1（LAMP1）的沉積。該蛋白是營(yíng)養(yǎng)不良性神經(jīng)突的特異性病理標(biāo)志物，其免疫反應(yīng)性增高代表軸突和樹突在淀粉樣斑塊周圍發(fā)生的退行性結(jié)構(gòu)損傷[5]。本研究顯示LAMP1水平與淀粉樣斑塊減少顯著相關(guān)（r=0.917，p<0.0001），表明侖卡奈單抗可能改善斑塊周圍的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷，為疾病修飾效應(yīng)提供了形態(tài)學(xué)層面的證據(jù)。

圖4：侖卡奈單抗顯著降低了LAMP1反應(yīng)性，與Aβ斑塊形成減少相關(guān)

這一動(dòng)物研究表明，侖卡奈單抗可通過高親和力結(jié)合并清除可溶性Aβ原纖維，不僅直接減少最具神經(jīng)毒性的蛋白聚集體，同時(shí)促進(jìn)淀粉樣斑塊的清除，從而從源頭阻斷Aβ病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善下游tau病理和突觸損傷。

檢測(cè)技術(shù)創(chuàng)新

全自動(dòng)p-tau205檢測(cè)助力AD精準(zhǔn)分期

從機(jī)制研究到臨床實(shí)踐，精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物檢測(cè)是連接兩者的橋梁。在本次大會(huì)上，全自動(dòng)免疫檢測(cè)平臺(tái)HISCL-5000展示了其優(yōu)化后的血漿和腦脊液p-tau205檢測(cè)方法[6]，為AD的精準(zhǔn)分期提供了新的技術(shù)工具。

既往研究提示腦脊液和血漿p-tau205在AD連續(xù)譜中進(jìn)行性升高，是AD的優(yōu)質(zhì)病理標(biāo)志物[7，8]。本次大會(huì)公布檢測(cè)方案主要是基于化學(xué)發(fā)光免疫分析原理，通過優(yōu)化緩沖液組分，實(shí)現(xiàn)了對(duì)血漿和腦脊液樣本中p-tau205的同步精確定量。

分析性能評(píng)估顯示，該方法覆蓋了從認(rèn)知正常到AD癡呆的完整濃度譜。與免疫沉淀質(zhì)譜（IP-MS）這一金標(biāo)準(zhǔn)方法相比，血漿p-tau205水平的Spearman相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.84（p<0.001），腦脊液樣本的相關(guān)性更是高達(dá)0.99（p<0.001）。臨床樣本檢測(cè)顯示，無論是血漿還是腦脊液，AD癡呆組的p-tau205水平均顯著高于CN組，證實(shí)了該標(biāo)志物在AD連續(xù)譜中的病理相關(guān)性。

圖5：動(dòng)態(tài)范圍涵蓋了血漿和腦脊液中的p-tau205水平，準(zhǔn)確性高

報(bào)告透露，該全自動(dòng)檢測(cè)平臺(tái)17分鐘即可完成單次檢測(cè)，具備高通量、標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)，有望為AD的早期識(shí)別、疾病分期和治療監(jiān)測(cè)提供可及性更強(qiáng)的工具。

結(jié)語

本次發(fā)表在2026 AD/PD上的3項(xiàng)重磅研究，從臨床、機(jī)制和技術(shù)三個(gè)維度深入滲透了AD診療的完整藍(lán)圖。Clarity AD 48個(gè)月數(shù)據(jù)證實(shí)了侖卡奈單抗在長(zhǎng)期治療中持續(xù)擴(kuò)大的疾病修飾效應(yīng)和穩(wěn)定的安全性特征；小鼠機(jī)制研究闡明了原纖維清除與下游病理改善的因果關(guān)系，解釋了長(zhǎng)期臨床獲益的生物學(xué)基礎(chǔ)；而全自動(dòng)p-tau205檢測(cè)的開發(fā)則為精準(zhǔn)識(shí)別疾病階段和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)提供了技術(shù)支撐。三者相互印證，共同推動(dòng)AD診療“早期識(shí)別-精準(zhǔn)干預(yù)-長(zhǎng)期管理”的個(gè)體化管理發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

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