第五屆單細胞與空間組學論壇

近日，一項發(fā)表于國際頂尖期刊《Cell》的重磅研究揭示了哺乳動物皮膚在出生后迅速喪失強大再生能力的核心機制，并成功找到了恢復這一能力的方法。研究發(fā)現(xiàn)，傷口中一種特殊的成纖維細胞所引發(fā)的過度神經(jīng)支配，是阻止毛囊、肌肉、腺體等多種組織再生的關(guān)鍵屏障。通過移除這一屏障，研究人員首次在成年哺乳動物皮膚中實現(xiàn)了接近胚胎水平的復雜器官再生。

圖形摘要

再生能力的驚人轉(zhuǎn)折

胚胎期與出生后傷口的多譜系再生存在差異

研究團隊發(fā)現(xiàn)，胚胎期（E16.5）的小鼠皮膚擁有驚人的全能力量。在其遭受全層損傷后，不僅能完美愈合而不留疤痕，更能從頭再生出包含毛囊、立毛肌、血管、神經(jīng)、黑色素細胞和脂肪細胞在內(nèi)的全部皮膚組件，甚至能恢復“雞皮疙瘩”這樣的復雜反射功能。

然而，這種能力在出生后幾天內(nèi)急劇喪失。出生后（P5）的類似傷口，只會形成缺乏上述結(jié)構(gòu)的簡單瘢痕組織，并伴隨傷口區(qū)域內(nèi)神經(jīng)纖維的異常過度生長（即過度神經(jīng)支配）。

胚胎期傷口后多種細胞類型再生并實現(xiàn)功能互連

PWFs（出生后傷口特異性成纖維細胞）出現(xiàn)在P5而非E16.5傷口后

鎖定再生“破壞者”：PWF與CXCL12

體內(nèi)表型篩選鑒定出器官水平再生的關(guān)鍵抑制因子

通過單細胞測序，團隊發(fā)現(xiàn)出生后傷口中出現(xiàn)了一類特有的成纖維細胞群（PWF），而胚胎傷口中則沒有。PWF高表達多種分泌因子。

利用新型體內(nèi)篩選技術(shù)，研究人員從PWF富集的因子中鑒定出三個關(guān)鍵基因：TIMP1、CXCL12和CCL7。在胚胎傷口中單獨過表達其中任何一個，都會完全阻斷多譜系再生，并誘導出與出生后傷口相似的過度神經(jīng)支配表型。其中，CXCL12 的作用最為突出。

機制研究表明，出生后傷口中的PWF通過大量分泌CXCL12，異常吸引并促進了神經(jīng)纖維向傷口床的過度生長。這種密集的、新生的神經(jīng)支配并非簡單的伴隨現(xiàn)象，而是直接抑制了毛囊等結(jié)構(gòu)再生程序的關(guān)鍵路障。

過度神經(jīng)支配阻礙E16.5皮膚傷口的器官水平再生

減少過度神經(jīng)支配促進P5皮膚傷口的器官水平再生

成功逆轉(zhuǎn)：解鎖成年皮膚的再生潛能

成纖維細胞中敲除Cxcl12或神經(jīng)元中敲除Cxcr4促進P5皮膚傷口的器官水平再生

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊嘗試在出生后動物中移除這一屏障。他們采用了兩種策略：

• 遺傳學干預(yù)：特異性敲除傷口成纖維細胞中的 Cxcl12基因。

• 藥理學干預(yù)：局部注射肉毒桿菌毒素A（BoNT/A），暫時阻斷神經(jīng)末梢的信號釋放。

兩種方法都取得了顯著效果：傷口區(qū)的過度神經(jīng)支配被有效抑制，隨之而來的是毛囊、立毛肌、脂肪等多種細胞類型的成功再生。即使在成年小鼠中，這種聯(lián)合干預(yù)也能顯著提升再生效果。

研究意義與未來展望

這項研究突破性地指出，哺乳動物器官再生能力的喪失并非不可逆的能力丟失，而更像是被特定機制主動封鎖。過度神經(jīng)支配 被確立為一個此前未知的關(guān)鍵再生屏障。該研究不僅為理解發(fā)育過程中再生能力演變的普適規(guī)律提供了全新框架，更重要的是，為開發(fā)促進復雜組織完美再生、減少瘢痕的臨床療法開辟了嶄新的藥物靶點與干預(yù)思路。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00234-5

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