撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在基于 mRNA 的癌癥免疫療法中，調(diào)控 T 細(xì)胞表型使其處于激活狀態(tài)而非耗竭狀態(tài)，仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。一種可能的方法是共遞送IL-12以刺激效應(yīng) T 細(xì)胞，同時遞送IDO 抑制劑，以抑制 T 細(xì)胞耗竭，從而提高抗腫瘤 T 細(xì)胞的活性。

2026 年 3 月 18 日，賓夕法尼亞大學(xué)Michael J. Mitchell團(tuán)隊(duì)（賓夕法尼亞大學(xué)石強(qiáng)強(qiáng)、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)宮寧強(qiáng)研究員為論文共同第一作者）在Nature Nanotechnology期刊發(fā)表了題為：Prodrug-tethered lipid nanoparticles for synergistic messenger RNA cancer immunotherapy 的研究論文。

該研究設(shè)計了一種前藥可電離脂質(zhì)納米顆粒（pLNP），在可電離脂質(zhì)中結(jié)合了可在細(xì)胞內(nèi)被裂解的 IDO 抑制劑，同時封裝了 IL-12 mRNA，從而實(shí)現(xiàn)了激活 T 細(xì)胞和抑制其耗竭。

該研究將小分子藥物（IDO 抑制劑）和 mRNA 藥物（IL-12 mRNA）的遞送完美地整合在同一個脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體中，實(shí)現(xiàn)了“1+1 > 2”的協(xié)同治療效果，為癌癥免疫治療提供了一個強(qiáng)大而新穎的技術(shù)平臺。

傳統(tǒng)的免疫治療很難平衡 T 細(xì)胞的“活化”和“耗竭”，常常是激活了 T 細(xì)胞，但它們進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后很快因耗竭而失去抗腫瘤功能。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計了一種新型的前藥可電離脂質(zhì)納米顆粒（prodrug ionizable lipid nanoparticle，pLNP），其創(chuàng)新之處在于——載體即藥物，構(gòu)成 LNP 的可電離脂質(zhì)分子本身就是一種前藥（prodrug），其結(jié)構(gòu)中連接了一個可在細(xì)胞內(nèi)裂解的IDO 抑制劑，當(dāng) pLNP 進(jìn)入細(xì)胞后，IDO 抑制劑會被釋放出來，起到抑制 T 細(xì)胞耗竭的作用。pLNP 中封裝了編碼 IL-12 的 mRNA，IL-12 能夠強(qiáng)效激活 T 細(xì)胞。

因此，pLNP-mRNA 同時發(fā)揮了“加油門”（通過遞送 IL-12 mRNA 表達(dá)，激活和擴(kuò)增效應(yīng) T 細(xì)胞）和“松剎車”（通過釋放 IDO 抑制劑，解除腫瘤微環(huán)境對 T 細(xì)胞的抑制，防止其耗竭）的協(xié)調(diào)作用。

在結(jié)腸癌小鼠模型中，這種協(xié)同作用通過進(jìn)效應(yīng) T 細(xì)胞浸潤并減少其耗竭，驅(qū)動原發(fā)性腫瘤完全消退；同時誘導(dǎo)記憶 T 細(xì)胞反應(yīng)，并激發(fā)全身性免疫反應(yīng)，從而使遠(yuǎn)端腫瘤消退。

總的來說，這項(xiàng)研究將小分子藥物（IDO 抑制劑）和 mRNA 藥物（IL-12 mRNA）的遞送完美地整合在同一個脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體中，實(shí)現(xiàn)了“1+1 > 2”的協(xié)同治療效果，為癌癥免疫治療提供了一個強(qiáng)大而新穎的技術(shù)平臺。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02102-z