摘要:這篇內容，是我啃完最新發(fā)表的呼吸道病毒mRNA疫苗頂刊綜述，整理出來的干貨。沒有晦澀的學術黑話，從疫苗設計的核心細節(jié)，到臨床上市的真實進展，再到行業(yè)里沒解決的痛點，都給大家講明白。不管是想了解疫苗知識，還是關注這個賽道的朋友，都能看得懂。

一、mRNA疫苗，為什么能在呼吸道病毒里出圈

呼吸道傳染病，這幾年在全球反復暴發(fā)。

大部分致病的呼吸道病毒，都是容易變異的單鏈RNA病毒。新冠奧密克戎毒株，刺突蛋白上有36個突變，之前的中和抗體很容易就失效了。

傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)周期太長，根本跟不上病毒變異的速度。

mRNA疫苗不一樣，研發(fā)周期短，生產流程簡單，成本也更低。新冠疫情里，輝瑞、Moderna的疫苗快速拿到緊急使用授權，直接驗證了這個技術的可行性。

2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，頒給了mRNA核苷修飾的兩位科學家，給這個技術蓋了章。2024年Moderna的RSV mRNA疫苗獲FDA批準，也讓大家看到了它在新冠之外的巨大潛力。

圖1 呼吸道病毒mRNA疫苗：mRNA設計、遞送、給藥與挑戰(zhàn)

二、抗原設計，是疫苗能不能打的核心

做疫苗的第一步，就是選對核心抗原。

Moderna做RSV疫苗的時候，對比了六七種抗原形式，最后發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定在融合前構象的DS-Cav1，誘導中和抗體的能力最強。

流感疫苗里，大家盯的最多的，是病毒表面的HA蛋白和NA蛋白。這兩個蛋白負責病毒的入侵和復制，只是突變太快，每年都要更新疫苗株。

未來的方向，其實是找不同呼吸道病毒里都有的保守抗原，做廣譜疫苗。

mRNA序列的優(yōu)化，直接決定了蛋白表達的效率和穩(wěn)定性。

一條完整的mRNA，包括5'帽、5'UTR、編碼區(qū)、3'UTR和poly(A)尾這五個核心元件。最經典的修飾，就是把尿苷換成假尿苷，這個改動能大幅提升mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，也是諾獎成果的核心應用。

獲批的RSV疫苗mRNA-1345，編碼序列里做了好幾個定點突變，還調整了UTR的長度，就是為了讓抗原表達更穩(wěn)定。現(xiàn)在AI也能直接預測優(yōu)化RNA和蛋白結構，把疫苗研發(fā)的速度又提了一截。

自擴增mRNA（saRNA），是這兩年的熱門方向。

它和傳統(tǒng)mRNA不一樣，除了編碼目標抗原，還帶了RNA依賴的RNA聚合酶的序列，能在細胞里自我復制。坦白講，這個技術最直觀的好處，就是劑量能降下來。

Moderna的新冠疫苗要100μg，輝瑞的要30μg，日本獲批的saRNA疫苗ARCT-154，只需要5μg，效果還更好。2024年這款疫苗正式商業(yè)化，是全球第一個獲批的自擴增mRNA疫苗。

環(huán)狀mRNA（circRNA），更有意思。

它的環(huán)狀結構，不用加昂貴的5'帽和長長的poly(A)尾，穩(wěn)定性比線性mRNA強太多。說起來，室溫下它都能穩(wěn)定存放，不用嚴苛的冷鏈，這對基層和資源有限的地區(qū)太重要了。

現(xiàn)在大部分環(huán)狀mRNA疫苗還在早期臨床和實驗階段，北大魏文勝團隊做的新冠環(huán)狀RNA疫苗，數(shù)據比傳統(tǒng)線性的更好，發(fā)在了Cell上。

聯(lián)合疫苗，是現(xiàn)在藥企都在搶的賽道。

一針下去，能防好幾種呼吸道病毒，不用分開打好幾針，接種效率高太多了。2024年Moderna的mRNA-1083，同時靶向新冠和流感，三期臨床達到了主要終點，比單獨的疫苗效果還好，很快就能走審批流程。

賓大的團隊做了能覆蓋20種已知流感亞型的多價mRNA疫苗，動物實驗里，就算遇到疫苗里沒有的毒株，也能起到保護作用。

三、遞送系統(tǒng)，藏著行業(yè)的卡脖子技術

mRNA本身帶負電，分子量大，根本穿不過細胞膜，還特別容易被體內的酶降解。

沒有好的遞送系統(tǒng)，再好的抗原設計都是白搭。這也是mRNA疫苗最核心的卡脖子技術之一，專利基本都握在少數(shù)公司手里。

現(xiàn)在臨床獲批的，基本都是脂質納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)。

標準的LNP配方，有四種脂質：可電離陽離子脂質、膽固醇、PEG化脂質、磷脂。通過微流控技術，把mRNA包在里面。

Moderna疫苗里的SM-102，輝瑞疫苗里的ALC-0315，都是獲批的可電離陽離子脂質，是LNP的核心。坦白講，現(xiàn)在大家對LNP的脂質結構怎么影響免疫原性，還沒完全搞明白。

2024年浙大的團隊做了個三組分的LNP系統(tǒng)，能精準把mRNA遞送到肺和肝臟，副作用還更小。

除了LNP，細胞外囊泡也是個新方向。

用植物來源的細胞外囊泡當載體，甚至能做口服的mRNA疫苗。都靈大學的團隊，用橙子來源的細胞外囊泡包mRNA，凍干后裝膠囊，室溫下能放一年，給大鼠口服，還能有效誘導免疫反應。

給藥途徑也有新玩法?，F(xiàn)在的mRNA疫苗基本都是上臂三角肌肌注，鼻噴、吸入、口服的劑型都在做。呼吸道病毒是從口鼻入侵的，直接通過呼吸道給藥，能誘導更強的黏膜免疫。有研究在恒河猴身上做了實驗，氣管給藥的疫苗，比肌注和鼻噴的黏膜免疫效果好太多。

四、三類核心疫苗，現(xiàn)在走到哪一步了

現(xiàn)在走到臨床的呼吸道m(xù)RNA疫苗，主要集中在新冠、流感、RSV這三類。

新冠mRNA疫苗，是目前獲批最多的。從2020年輝瑞和Moderna的疫苗獲批，到現(xiàn)在全球已經有十多款新冠mRNA疫苗拿到了上市許可，包括國內的石藥、沃森、斯微生物的產品。2024年FDA還批準了針對KP.2毒株的更新版疫苗，mRNA技術的迭代速度，比蛋白疫苗快太多了。

表1 已獲批的新冠mRNA疫苗

RSV mRNA疫苗，是mRNA技術在新冠后的第一個里程碑。

2024年5月，Moderna的mRNA-1345獲FDA批準上市，是全球第一個獲批的非新冠mRNA疫苗，用于60歲以上人群。除此之外，還有十多款RSV mRNA疫苗在臨床階段，國內的星娜生物、嘉晨西海、石藥集團的產品，都已經進入臨床了。

表2 進入臨床試驗的RSV mRNA疫苗

流感mRNA疫苗，現(xiàn)在還沒有獲批上市的，但臨床數(shù)據很亮眼。

流感病毒每年都要變異，傳統(tǒng)雞胚生產的疫苗，經常會因為毒株適應突變，效果打折扣。mRNA平臺不用雞胚，能快速更新序列，剛好能解決這個問題。

Moderna的mRNA-1010已經做完三期臨床，安全性和免疫原性都達標了。還有同時覆蓋流感、新冠、RSV的多聯(lián)苗，也都在臨床階段。

表3 流感病毒及聯(lián)合抗原mRNA疫苗

五、光鮮之外，這些難題還沒解決

說了這么多進展，mRNA疫苗的問題，也不能回避。

第一個就是生產成本。核苷酸、脂質、酶這些原材料，價格一直居高不下。生產工藝也復雜，需要專門的設備和車間，產能很容易受限。

還有冷鏈的問題。早期的mRNA疫苗，2-8℃只能放1個月，室溫下只能放12小時，輝瑞的疫苗甚至要-60℃儲存。全球冷鏈資源有限，很多地區(qū)根本覆蓋不到?，F(xiàn)在大家都在優(yōu)化序列和遞送系統(tǒng)，想把冷鏈要求降下來，只是還沒到大規(guī)模普及的地步。

安全性和有效性，永遠是疫苗的核心。

mRNA疫苗的不良反應，大多和遞送系統(tǒng)、炎癥反應相關?，F(xiàn)在的優(yōu)化方向，就是讓mRNA更多留在注射部位，減少全身分布，降低炎癥反應。

東京醫(yī)科齒科大學的團隊，用無針注射器給皮膚注射裸mRNA，在小鼠身上誘導了很強的免疫反應，還限制了mRNA的全身分布，全身炎癥風險低了很多。生產過程中的質控也很關鍵，雜質超標，直接影響疫苗的安全性和審批，每一步都不能馬虎。

其實mRNA疫苗走到今天，也就短短幾年時間。

從新冠疫情里的應急應用，到現(xiàn)在RSV疫苗獲批，流感、多聯(lián)苗快速推進，這個技術的潛力，還遠遠沒被挖透。

當然，還有很多難題沒解決，很多機制沒搞明白?？蒲芯褪沁@樣，一步一步走，一點一點解決問題。我會一直盯著這個領域的進展，有新的東西，再跟大家慢慢聊。