肝損傷是臨床常見的一種肝臟疾病，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性肝衰竭甚至死亡。對乙酰氨基酚（APAP）過量是急性肝損傷的主要原因之一，目前臨床主要使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療，但其治療窗口窄，對晚期肝損傷患者效果有限。因此，開發(fā)新的高效治療藥物具有重要臨床意義。

青蒿琥酯（Artesunate, ART）是青蒿素的衍生物，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療瘧疾，近年來研究發(fā)現(xiàn)其還具有抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)代謝等多種藥理活性。然而，ART在肝損傷中的作用及分子機制尚不明確。

2026年2月28日，動物科學(xué)學(xué)院張嘉保/袁寶教授課題組聯(lián)合動物醫(yī)學(xué)學(xué)院李心慰教授在《Advanced Science》期刊（中科院一區(qū)TOP期刊）發(fā)表了題為“Artesunate Ameliorates APAP-induced Liver Injury by Promoting NEDD4L-Mediated Ubiquitination and Degradation of TXNIP”的研究成果。該研究揭示ART能夠直接結(jié)合E3泛素連接酶NEDD4L，增強其與底物TXNIP的相互作用，促進TXNIP泛素化降解，從而減輕APAP誘導(dǎo)的急性肝損傷。

研究團隊通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，ART處理后小鼠肝臟中TXNIP蛋白水平顯著下調(diào)。進一步實驗證實，ART不影響Txnip 的mRNA水平，而是通過泛素-蛋白酶體途徑促進TXNIP蛋白降解。通過免疫沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析，篩選出與TXNIP相互作用的E3泛素連接酶NEDD4L。細胞和動物水平實驗表明，ART增強了NEDD4L與TXNIP的結(jié)合，促進TXNIP泛素化；而敲除或敲低NEDD4L則消除了ART誘導(dǎo)的TXNIP降解及其肝保護作用。

機制上，通過CETSA、DARTS、SPR及分子動力學(xué)模擬等技術(shù)，研究團隊證實ART直接結(jié)合于NEDD4L的HECT結(jié)構(gòu)域中的LYS653和ASP837殘基。該結(jié)合增強了NEDD4L的穩(wěn)定性，并促進其與TXNIP的相互作用。功能上，在APAP誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中，ART顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平、減輕肝細胞壞死和凋亡、抑制炎癥反應(yīng)，即使在APAP過量10小時后給藥仍能顯著提高小鼠生存率。而肝臟特異性過表達TXNIP或敲除NEDD4L均消除了ART的保護效應(yīng)，進一步確證了NEDD4L-TXNIP軸的關(guān)鍵作用。

該研究不僅揭示了ART改善肝損傷的新機制，還為肝損傷治療提供了潛在的新方法。ART作為臨床已廣泛使用的藥物，具有較好的安全性，有望被重新定位用于肝損傷的臨床治療。同時，本研究發(fā)現(xiàn)的NEDD4L-TXNIP調(diào)控軸也為相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了新思路。

吉林大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院鼎新博士后張哲、博士生張洪毅和博士生郭海祥為本文共同第一作者，動物科學(xué)學(xué)院袁寶教授、動物醫(yī)學(xué)學(xué)院李心慰教授和動物科學(xué)學(xué)院鄭毅老師為本文共同通訊作者。團隊負責(zé)人張嘉保教授給本研究提供了重要指導(dǎo)。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金、吉林省科技發(fā)展計劃等項目的資助。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521818

來源：吉大動科

編輯：吃一口小貓