1960年，口服避孕藥在美國上市，迅速成為百萬女性的常規(guī)用藥。隨后，一些年輕女性在用藥后出現(xiàn)血栓性靜脈炎和肺栓塞。為了調(diào)查避孕藥的長期安全性，護士健康研究自1976年啟動，持續(xù)至今已有50年，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上最具影響力的隊列研究之一，改變了公眾對避孕藥、激素治療、飲食與慢性病的認(rèn)知。然而，這項“公共衛(wèi)生寶藏”正面臨著前所未有的資金危機，其未來命運牽動著整個醫(yī)學(xué)界的神經(jīng)。

撰文 | 李娟

1970年代的美國醫(yī)學(xué)界，女性是證據(jù)體系中的“缺席者”。

數(shù)百萬女性服用口服避孕藥，但長期風(fēng)險無人系統(tǒng)追蹤；心臟病被默認(rèn)為“男性疾病”，主流研究幾乎只納入男性；慢性病研究的樣本主要來自男性退伍軍人。由此導(dǎo)致當(dāng)時關(guān)于女性健康的許多基本問題尚無答案：吸煙對女性肺癌風(fēng)險是否更大？更年期激素治療是否安全？飲食與乳腺癌有無關(guān)聯(lián)？長期使用避孕藥會帶來哪些健康后果？

要回答這些問題，需要一種特殊的研究方法：隊列研究——招募一群健康人，定期收集生活方式、用藥、飲食等信息，持續(xù)追蹤數(shù)年甚至數(shù)十年，觀察誰患病、誰保持健康。通過比較不同暴露人群的健康結(jié)局，可以發(fā)現(xiàn)哪些因素與疾病風(fēng)險相關(guān)。這種方法無法像隨機對照試驗?zāi)菢幼C明因果關(guān)系，但能夠揭示長期暴露在真實世界中的影響。

護士健康研究（Nurses' Health Study, NHS）是其中最具影響力的代表隊列。它將關(guān)于女性健康的諸多知識空白，轉(zhuǎn)化為今天廣為人知的健康常識。

口服避孕藥促成研究的發(fā)起

1960年，口服避孕藥在美國上市，為女性提供了前所未有的生育自主權(quán)。但隨之而來的是對安全性的擔(dān)憂。1966年，有報告顯示一些健康年輕女性在用藥后出現(xiàn)血栓性靜脈炎和肺栓塞。哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團隊決定追蹤其潛在的長期健康后果。

最初，研究團隊嘗試以醫(yī)生的妻子為研究對象開展試點調(diào)查，但回應(yīng)率令人失望。隨后，他們將目光投向了注冊護士群體。這個選擇被證明是明智的——護士具有醫(yī)學(xué)專業(yè)知識，能夠準(zhǔn)確理解和報告健康信息，她們對研究有較高的參與意愿，而且護士群體規(guī)模龐大，便于建立大樣本隊列。

1976年，研究團隊向美國11個州的已婚護士（30-55歲）郵寄了基線問卷。約17萬名護士中的12萬余人返回了問卷，回應(yīng)率高達70%之多。值得注意的是，當(dāng)時的參與者中97%為白人，這反映了那個時代美國護士隊伍的人口構(gòu)成，但也為后來關(guān)于研究代表性的爭議埋下了伏筆。

圖1. 護士健康研究使用的原始問卷。這是1976年護士健康研究參與者填寫的問卷首頁。該問卷收集了口服避孕藥使用情況，以及與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的生殖變量信息。圖片由美國波士頓錢寧實驗室（Channing Laboratory）的艾倫?帕克（Alan Park）提供。 | 圖源：參考文獻[3]

生物樣本庫

護士健康研究的一個核心優(yōu)勢在于其持續(xù)、系統(tǒng)的隨訪問卷設(shè)計。每兩年對參與者進行問卷調(diào)查，持續(xù)更新口服避孕藥、激素替代療法、飲食、體力活動等信息，并逐步擴展至心理健康、環(huán)境暴露和社交生活等領(lǐng)域。數(shù)十年過去了，問卷隨訪率和死亡率隨訪率仍保持在90%以上，在長期隊列研究中堪稱罕見。

在飲食評估方面，該研究在1980年引入的半定量食物頻率問卷（Food Frequency Questionnaire，F(xiàn)FQ），最初覆蓋61種食物，后擴展至131種，每4年更新一次。FFQ經(jīng)過與飲食記錄和血液生化指標(biāo)的驗證，使大規(guī)模人群的長期飲食模式評估成為可能，為營養(yǎng)流行病學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

該研究隨后構(gòu)建了世界一流的生物樣本庫，包括血液、尿液、口腔細(xì)胞和腳趾甲樣本。特別是在1996-1999年針對絕經(jīng)前女性的血液采集中，按月經(jīng)周期卵泡期和黃體期分別采樣，精準(zhǔn)鎖定激素波動窗口，為研究內(nèi)源性激素與乳腺癌風(fēng)險的因果關(guān)系提供了關(guān)鍵資源。

在癌癥研究方面，該研究通過標(biāo)準(zhǔn)化流程和高度參與者配合，構(gòu)建了覆蓋70%-80%腫瘤患者的腫瘤組織庫，遠高于同類研究水平。結(jié)合生活方式和生物樣本數(shù)據(jù)，研究者能夠追溯暴露因素與腫瘤特征的關(guān)聯(lián)，并通過組織微陣列（TMA）技術(shù)實現(xiàn)高通量分析，提升基因-環(huán)境交互研究效率。盡管樣本異質(zhì)性和采集標(biāo)準(zhǔn)化仍是挑戰(zhàn)，這一資源為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和長期暴露研究提供了獨特基礎(chǔ)。

圖2. NHS的早期構(gòu)建階段時間線。| 圖源：參考文獻[3]

危機與迭代：三代隊列的演進

截至2024年，已有超過3800篇基于護士健康研究數(shù)據(jù)的科學(xué)文章發(fā)表。毫無疑問，這個生物樣本庫的科學(xué)價值巨大。然而，其正面臨近50年來最嚴(yán)重的資金危機。

自2024年起，多項美國聯(lián)邦撥款到期或中斷，使超過90%依賴美國國立衛(wèi)生研究院經(jīng)費的研究陷入斷流，數(shù)百萬份生物樣本面臨保存和使用風(fēng)險。一名護士參與者將其形容為如同在“燒毀國會圖書館”。美國的國會圖書館（Library of Congress）是全球最大的圖書館，收藏著不可替代的人類文明遺產(chǎn)——這個比喻并不夸張。

為維持研究，團隊啟動私人捐贈基金、與制藥公司非盈利合作，并向國際聯(lián)盟共享去標(biāo)識化數(shù)據(jù)，但是否能填補聯(lián)邦資助缺口仍不確定。

重要的是，這場危機關(guān)乎其跨越代際、積累半世紀(jì)的科學(xué)與健康數(shù)據(jù)遺產(chǎn)能否延續(xù)。

目前，護士健康研究已形成三代隊列的研究體系。

1976年啟動的NHS I最初聚焦口服避孕藥與乳腺癌的關(guān)系，隨后擴展到飲食、體力活動、激素使用與多種慢性疾病的長期關(guān)聯(lián)研究。隨著參與者逐漸進入高齡階段，該隊列的研究重點也轉(zhuǎn)向認(rèn)知功能與健康老齡化。

1989年建立的NHS II招募了更年輕的護士群體，系統(tǒng)記錄避孕藥使用史、青春期生活方式等早期暴露信息，并建立生物樣本庫。其后啟動的成長今日研究（Growing Up Today Study，GUTS）將研究延伸到參與者的子女，以觀察健康風(fēng)險因素在家庭中的代際關(guān)聯(lián)。

2010年啟動的NHS III進一步擴大樣本多樣性，首次納入男性護士并采用在線問卷進行隨訪。

至2024年，三代隊列共約29萬名參與者，構(gòu)成一個跨世代、長期隨訪的人群研究平臺，可用于探索生命歷程因素與健康結(jié)局之間的長期關(guān)聯(lián)。

圖3. 護士健康研究的迭代及數(shù)據(jù)收集時間線。| 圖源：參考文獻[2]

避孕藥安全性：一個復(fù)雜的答案

在談?wù)撗芯控暙I之前，我們先回到最初的那個問題：長期使用口服避孕藥是否安全？數(shù)十年、數(shù)萬人的追蹤觀察表明，答案比人們預(yù)期的要復(fù)雜得多。

首先是保護效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，避孕藥使用與卵巢癌和結(jié)腸癌風(fēng)險顯著降低相關(guān)。使用8年以上與結(jié)腸癌風(fēng)險降低約40%相關(guān)，這種保護效應(yīng)在停藥后持續(xù)多年。1994年發(fā)表的12年隨訪研究顯示，避孕藥使用與總死亡率無關(guān)。雖然乳腺癌死亡略有增加，但被卵巢癌和結(jié)腸癌死亡的降低所抵消。2014年發(fā)表的36年隨訪研究再次確認(rèn)了這一平衡。

研究表明，避孕藥與乳腺癌風(fēng)險存在時間依賴性。當(dāng)前使用避孕藥與乳腺癌風(fēng)險略有升高相關(guān)（相對風(fēng)險1.3-1.5倍），但這一關(guān)聯(lián)在停用5年后消失。此外，不同避孕藥配方的風(fēng)險差異顯著。某些三相左炔諾孕酮配方與乳腺癌風(fēng)險增加近3倍相關(guān)，而其他配方風(fēng)險很小。

這意味著“避孕藥安全嗎”已從一個籠統(tǒng)問題轉(zhuǎn)變?yōu)閭€體化選擇：選擇哪種配方、使用多久、何時停用。需要注意的是，對于高風(fēng)險配方停用后乳腺癌風(fēng)險是否消失，這一長期數(shù)據(jù)仍不明確。

值得一提的是，1970年代的高劑量避孕藥配方與血栓風(fēng)險增加相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)促使了更安全的低劑量配方的開發(fā)和推廣。

以上這些研究結(jié)果被納入多項權(quán)威指南的證據(jù)評估體系。概括而言，對大多數(shù)女性來說，避孕藥是一種風(fēng)險與收益并存、總體可接受的醫(yī)療選擇。明智的決策需要：了解不同配方的風(fēng)險差異，理解使用時長與停用時間的影響，根據(jù)個人情況（如家族乳腺癌史）權(quán)衡利弊。

圖4：短效避孕藥。| 圖源：wikipedia

改變公共衛(wèi)生的科學(xué)發(fā)現(xiàn)

除了避孕藥的研究之外，護士健康研究在數(shù)十年間逐漸成為理解慢性病風(fēng)險因素的重要流行病學(xué)證據(jù)來源之一，將一系列的知識空白轉(zhuǎn)為如今廣為人知的健康常識。

首先，在疾病病因?qū)W研究方面，該研究隊列識別出大量新的健康風(fēng)險因子。比如，性激素與乳腺癌風(fēng)險的劑量-反應(yīng)關(guān)系；葉酸攝入與結(jié)直腸癌風(fēng)險的長期保護效應(yīng)；遺傳分析發(fā)現(xiàn)了乳腺癌相關(guān)的多個基因突變，為后續(xù)機制研究提供了重要線索。

其次，在慢性病防治方面，該研究隊列證實保持健康飲食、規(guī)律運動、避免吸煙和維持適宜體重等行為模式與較低的2型糖尿病和冠心病發(fā)生率相關(guān)。相關(guān)數(shù)據(jù)還被用于構(gòu)建多種疾病的風(fēng)險預(yù)測模型，并用于分析不同疾病亞型與風(fēng)險因素之間的差異性關(guān)聯(lián)。

第三，在影響公共衛(wèi)生政策和臨床指南方面，該研究隊列關(guān)于反式脂肪攝入與心血管疾病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)研究，為一些國家限制氫化植物油的政策提供了重要證據(jù)；有關(guān)體力活動與慢性病風(fēng)險關(guān)系的研究，也被納入多個國家身體活動指南的證據(jù)體系；關(guān)于絕經(jīng)后激素替代治療的研究結(jié)果與隨機對照試驗等證據(jù)，共同推動了臨床實踐從“長期廣泛使用”轉(zhuǎn)向“更加謹(jǐn)慎、個體化使用”的趨勢；在癌癥幸存者研究中，診斷后保持較高體力活動水平與更好的長期預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)，被用于支持癌癥康復(fù)和生活方式管理建議。

圖5. FDA提及的美國曾含危險劑量反式脂肪的食品示例。| 圖源：wikipedia

最后，護士健康研究在方法和隊列研究體系方面也產(chǎn)生了廣泛影響，還成為流行病學(xué)、遺傳學(xué)和營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域的科研人員的重要培訓(xùn)基地，包括活躍在我國科研一線的眾多學(xué)者，皆從中受訓(xùn)獲益。

爭議與局限

20世紀(jì)80-90年代，護士健康研究隊列關(guān)于女性絕經(jīng)后的激素替代療法（HRT）與心血管疾病的研究，曾引發(fā)流行病學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)典爭議。

1985年，該隊列的前瞻性分析顯示，女性接受絕經(jīng)后雌激素替代治療與冠心病風(fēng)險降低40%有關(guān)。隨后1991年和1996年的進一步隨訪研究繼續(xù)得到類似結(jié)果，提示激素治療與較低的心血管事件發(fā)生率相關(guān)，一度被解讀為HRT具有心臟保護作用。

然而，這一發(fā)現(xiàn)與著名的弗明漢心臟研究（Framingham Heart Study）的結(jié)果相反。2002年更大規(guī)模的隨機試驗WHI（Women's Health Initiative）進一步報告，HRT可能增加冠心病、中風(fēng)和乳腺癌風(fēng)險，這一發(fā)現(xiàn)與護士健康研究的結(jié)論直接矛盾。

研究者常用健康志愿者偏倚來解釋：在觀察性研究中，選擇服用HRT的護士本身就更健康、受教育程度更高、生活方式更好，其觀察到的保護效應(yīng)非HRT的真實效果。WHI通過隨機分組消除了這種偏倚，揭示了真實風(fēng)險。如今，HRT的使用已更加謹(jǐn)慎，主要用于短期緩解更年期癥狀，而非心血管疾病的預(yù)防。

的確，護士健康研究的參與者主要是白人群體，這在一定程度上限制了研究結(jié)果向一般人群的外推。這一點常被人詬病。此外，因食物頻率問卷依賴于自我報告的信息，存在測量誤差，也成為營養(yǎng)學(xué)的爭議點之一。但正是在這些討論中，因果推斷方法、統(tǒng)計模型與數(shù)據(jù)校正技術(shù)在不斷進步。

近年來，護士健康研究及其后續(xù)隊列繼續(xù)拓展研究重點。在研究方法上，其正引入代謝組學(xué)、環(huán)境暴露研究和多組學(xué)數(shù)據(jù)整合等新技術(shù)。與此同時，NHS III啟動了新的研究項目，例如孕期環(huán)境暴露與子代健康研究，以探索生命早期暴露對長期健康的影響。

對科學(xué)政策的啟示

50年來，護士健康研究對公共衛(wèi)生產(chǎn)生了深遠影響。其時間跨度和復(fù)雜數(shù)據(jù)積累提示，長期隊列研究需要建立穩(wěn)定、可持續(xù)的資助機制，以確保研究連續(xù)性和科學(xué)價值的充分發(fā)揮。

當(dāng)前的資金危機凸顯了一個更深層次的問題，科學(xué)研究應(yīng)如何在短期產(chǎn)出與長期投入之間取得平衡？

那些現(xiàn)在90多歲仍在填寫問卷的護士，她們用一生乃至數(shù)代貢獻的數(shù)據(jù)中，可能還藏著健康老齡化、癌癥生存、環(huán)境與基因交互作用的答案。這些問題的答案需要時間，而時間需要資金。

在一個越來越追求即時成果的科研體系中，是否對這樣的科學(xué)問題保持耐心，并持續(xù)投入資源，或許是衡量科學(xué)體系遠見的重要標(biāo)尺。

參考資料

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[8] Nurses' Health Study. Official website. Available at:https://nurseshealthstudy.org/.

[9] Harvard T.H. Chan School of Public Health. Long-running Nurses' Health Study seeking to diversify funding. October 17, 2024. Available at:https://hsph.harvard.edu/news/long-running-nurses-health-study-at-risk-of-shutting-down/.

[10] WCVB. After funding halt, Harvard nurses health study scrambles to save 50 years of samples. October 2, 2025.

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