手指沒紅沒腫，就是疼得抬不起來，醫(yī)生說炎癥控制得很好，可還是很疼。

這是無數(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的日常：關(guān)節(jié)可以不腫，但疼痛從不缺席。

為什么炎癥明明是關(guān)節(jié)炎的標志，疼痛卻可以脫離炎癥獨立存在？

2026年3月10日，瑞典卡羅林斯卡學(xué)院Patrik Ernfors團隊在《Nature Neuroscience》上給出了一個讓人眼前一亮的答案：疼痛不是來自關(guān)節(jié)，而是來自神經(jīng)——一條被1型干擾素“卡住”的神經(jīng)通路。

該研究標題為《 Persistent interferon signaling causes sensory neuron plasticity and pain before and during arthritis 》，團隊以軟骨自身抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠為模型，發(fā)現(xiàn) 1 型干擾素及其下游 MNK1/MNK2–eIF4E 信號通路的持續(xù)激活，這是關(guān)節(jié)炎發(fā)病前后疼痛的關(guān)鍵誘因；靶向抑制該通路可逆轉(zhuǎn)疼痛，為關(guān)節(jié)炎疼痛的靶向治療提供了新靶點。

炎癥還沒來，疼已經(jīng)來了；炎癥走了，疼還不走

研究者用軟骨自身抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型，模擬人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個非常有意思的現(xiàn)象：

炎癥出現(xiàn)前：小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出機械性痛覺過敏，輕輕碰觸就縮腳；

炎癥高峰期：疼痛加??；

炎癥消退后：關(guān)節(jié)紅腫消失了，但疼痛還在。

這和臨床上一模一樣——炎癥和疼痛，并不是綁定的。

利用光遺傳學(xué)靶向不同感覺神經(jīng)元亞型，發(fā)現(xiàn) GFRA3+ C 纖維傷害性感受器的敏化，是疼痛發(fā)生的核心，沉默該神經(jīng)元可完全逆轉(zhuǎn)小鼠的疼痛行為。因此，疼痛的源頭不在關(guān)節(jié)，在神經(jīng)。

神經(jīng)里，藏著一個“假警報”

這群感覺神經(jīng)元為什么異常興奮？

研究者用單細胞RNA測序分析背根神經(jīng)節(jié)，發(fā)現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎發(fā)生前、中、后，有一個信號通路始終活躍：1型干擾素信號通路。

1 型干擾素受體（IFNAR1/2）在感覺神經(jīng)元中廣泛表達，敲除神經(jīng)元中的 IFNAR1，可完全逆轉(zhuǎn)小鼠的疼痛表型。人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛患者的背根神經(jīng)節(jié)中，1 型干擾素表達也顯著升高，說明該機制在人與小鼠中保守。

它是怎么讓神經(jīng)“卡住”的？

1 型干擾素并非通過經(jīng)典的 ISGF3 通路，而是持續(xù)激活MNK1/MNK2–eIF4E 翻譯通路，導(dǎo)致感覺神經(jīng)元過度興奮。通過膜片鉗技術(shù)證實，1 型干擾素可直接增加感覺神經(jīng)元的放電頻率，抑制 MNK1/MNK2 或 eIF4E 能逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)。在體實驗中，靶向抑制 1 型干擾素通路、TYK2、MNK1/MNK2 或 eIF4E，均可有效逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)炎小鼠的疼痛，恢復(fù)肢體功能，且該抑制不影響關(guān)節(jié)炎癥本身。

全文總結(jié)

本研究從動物模型到人類樣本，層層解析了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛的核心機制：軟骨自身抗體觸發(fā)背根神經(jīng)節(jié)中 1 型干擾素的持續(xù)表達，通過激活 MNK1/MNK2–eIF4E 信號通路，讓 GFRA3+ C 纖維感覺神經(jīng)元過度興奮，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎發(fā)病前后的持續(xù)性疼痛；同時證實靶向該信號通路的抑制劑，能有效逆轉(zhuǎn)疼痛，為臨床治療提供了全新的靶向策略。

小編寄語：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，長期困在一個邏輯里：控制炎癥，疼痛自然會好。 但這個邏輯解釋不了一個現(xiàn)象：為什么炎癥消了，疼還在？ 這篇研究的貢獻，就是打破了這條邏輯。 它證明，炎癥和疼痛是兩條路。神經(jīng)可以繞過關(guān)節(jié)，自己疼自己的。 這意味著什么？ 意味著未來，我們可以直接去關(guān)那條神經(jīng)通路，不用再等炎癥慢慢消退。 對于所有“指標正常卻還在疼”的人來說，這可能是等了很久的那個答案。

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02234-y

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