前言：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病目前還是醫(yī)藥研發(fā)很難搞定的領(lǐng)域，并非是缺乏明確靶點，主要是因為大腦組織存在一道極其嚴密的物理與生化防線：血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）。

01

血腦屏障

血腦屏障并非一堵靜態(tài)的墻，它由腦毛細血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞足突、周細胞及基底膜共同構(gòu)成一個高度動態(tài)、選擇性極強的微觀防御系統(tǒng)。

其中，內(nèi)皮細胞間通過高密度緊密連接（Tight Junctions），幾乎杜絕了任何大分子通過細胞間隙（旁細胞途徑）滲入大腦的可能。

這種機制的初衷是為了保護極其脆弱的腦神經(jīng)組織免受血液循環(huán)中神經(jīng)毒素、病原體和劇烈波動的生化物質(zhì)的侵害。

只允許氧氣、二氧化碳、葡萄糖及部分分子量極小（<400 Da）且高脂溶性物質(zhì)通行，分子量高達150 kDa的單抗幾乎不可逾越。

數(shù)據(jù)顯示，靜脈注射的單克隆抗體，最終能跨越BBB進入腦組織的比例不到總劑量的0.1%。

這意味著如果想在大腦病灶達到最低有效濃度，患者必須接受超大劑量藥物。這不僅帶來高昂的生產(chǎn)和治療成本，且循環(huán)系統(tǒng)中的超高濃度抗體會引發(fā)嚴重的全身脫靶毒性，或在腦血管壁引起強烈炎癥反應(yīng)。

不過大腦作為一個高耗能器官，自身也需源源不斷從血液攝取必需大分子營養(yǎng)物質(zhì)，比如鐵離子、胰島素和各類生長因子。為了運送這些大分子，血腦屏障的內(nèi)皮細胞表面進化出了一系列專屬的轉(zhuǎn)運受體。

抗體藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，偽裝成這些必需物資與轉(zhuǎn)運受體結(jié)合，就能搭便車被內(nèi)吞進細胞，然后轉(zhuǎn)運到腦組織，這種機制稱為受體介導(dǎo)的跨胞轉(zhuǎn)移（Receptor-Mediated Transcytosis, RMT）。

這也是多特異性抗體實現(xiàn)突破血腦屏障的核心理論基石。

02

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR/TfR1）

TfR負責(zé)將血液中的鐵轉(zhuǎn)運至腦組織。由于大腦對鐵的需求量極大，TfR在腦微血管內(nèi)皮細胞表面的表達量非常高。

TfR對“貨物”尺寸容忍度高。無論是常規(guī)IgG抗體、分子量大的溶酶體代謝酶（如IDS酶），還是包裹著化療藥物或核酸的巨大脂質(zhì)體/納米顆粒，只要表面修飾了合適的抗TfR配體，都能被有效“拽”入大腦。

因此它也是目前藥物開發(fā)中使用最多的突破BBB的靶點，代表性企業(yè)包括羅氏、Denali、JCR Pharma等。尤其是JCR 的藥物Pabinafusp Alfa，已經(jīng)在日本獲批上市。

但TfR也有缺點：

它在外周組織（尤其是紅細胞、網(wǎng)織紅細胞和肝臟）中廣泛表達。會導(dǎo)致藥物在外周被大量消耗，形成靶點介導(dǎo)的藥物處置（TMDD），使得半衰期縮短，還可能引發(fā)外周靶點毒性，如網(wǎng)織紅細胞減少或貧血。

03

胰島素樣生長因子受體和胰島素受體

胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）與胰島素受體（IR）也是維持大腦正常代謝和生長的關(guān)鍵因子，這類受體在BBB上的豐度極高。

尤其是相比于TfR，IGF-1R和IR在外周（尤其是血液細胞）的表達相對較低，因此引發(fā)系統(tǒng)毒性的風(fēng)險更小。

韓國ABL Bio公司開發(fā)的 Grabody-B 平臺就是利用抗IGF-1R的單鏈抗體（scFv），其靶向α-突觸核蛋白的管線（ABL-301）已進入臨床。

在設(shè)計基于這兩類運載蛋白的藥物時要極其謹慎，不能干擾內(nèi)源性胰島素或IGF-1的正常生理信號，否則極易引發(fā)低血糖或代謝紊亂。

IGF-1R參與細胞生長和代謝，抗體設(shè)計不能具有受體激動作用，否則可能引發(fā)細胞異常增殖甚至致癌風(fēng)險；也不能阻斷內(nèi)源性IGF-1的正常生理結(jié)合。

胰島素受體直接控制著機體的血糖代謝?？笽R抗體如具有激動作用，會引發(fā)嚴重致命性低血糖；如果拮抗過強，則可能導(dǎo)致胰島素抵抗。

04

下一代爆點CD98hc

氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白重鏈（CD98hc/SLC3A2）是大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白（LAT1）的重鏈，負責(zé)輔助LAT1定位到細胞膜。它在BBB表面的表達豐度極高，并在內(nèi)吞作用中極其活躍。

在這個方向做的比較多的是Denali公司，已經(jīng)定位為公司的補充或者下一代 BBB 穿透技術(shù)。

因為TfR賽道卷的很，胖貓判斷CD98hc極有可能在未來一兩年內(nèi)涌現(xiàn)出第一批正式臨床階段管線，成為BBB遞送領(lǐng)域的下一個核心爆發(fā)點。

05

低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋-1

低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP-1）也是一種在腦微血管內(nèi)皮細胞上高表達，在外周和腦組織表達相對較低的蛋白。

LRP-1不僅在血腦屏障內(nèi)皮細胞上表達，在膠質(zhì)母細胞瘤及多種轉(zhuǎn)移性實體瘤細胞表面表達也被顯著上調(diào)（腫瘤細胞需吞噬大量脂蛋白維持增殖）。因此，如 ANG1005 等藥物不僅能高效跨越 BBB，還能精準富集并被腦內(nèi)腫瘤細胞二次內(nèi)吞。

Angiochem（B3 Pharma ）開發(fā)的Angiopep-2 多肽（19個氨基酸）對LRP-1具有高特異結(jié)合能力，免疫原性低，合成成本低， 是腦遞送領(lǐng)域比較成功人工合成穿膜肽，基于此公司構(gòu)建了多條管線：

LRP-1本質(zhì)是多功能清道夫受體（Scavenger Receptor）， 負責(zé)清除血液中的各種蛋白復(fù)合物（如α2-巨球蛋白）。 它能結(jié)合超40種體內(nèi)天然配體（包括ApoE、tPA、凝血因子等）且在肝臟中大量表達。

這導(dǎo)致靶向LRP-1的藥物給藥后，會遭遇嚴重肝臟首過消除，血液半衰期極短，需高頻或大劑量給藥。

另外，內(nèi)源性配體的強烈競爭也會導(dǎo)致藥物的受體結(jié)合效率大幅衰減。

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