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前 言

隨著年齡增長(zhǎng)，女性卵巢儲(chǔ)備逐漸下降，卵泡數(shù)量減少，抗苗勒氏激素（AMH）和抑制素A（INHBA）下降，而促卵泡激素（FSH）升高，導(dǎo)致生育力下降。

新發(fā)現(xiàn)顯示，腸道菌群不僅參與消化和免疫調(diào)控，也對(duì)卵巢功能有直接影響。成年小鼠實(shí)驗(yàn)中，將小鼠腸道菌群進(jìn)行移植，可以顯著改善卵巢健康。

接受移植的小鼠卵泡數(shù)量增加，AMH和INHBA水平回升，F(xiàn)SH下降，整體卵巢健康指數(shù)顯著提高。

更為直觀的是，首次懷孕時(shí)間平均縮短6.7％，從23天提前到21.5天，說明腸道微生物能夠有效調(diào)控生殖節(jié)律，這一發(fā)現(xiàn)提示，腸道菌群可能是女性生殖健康的重要隱形因子。

01腸道微生物如何影響卵巢“年輕化”

腸道菌群通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)和代謝途徑影響卵巢功能。實(shí)驗(yàn)顯示，接受絕經(jīng)鼠菌群移植的小鼠卵巢轉(zhuǎn)錄組發(fā)生顯著變化：炎癥相關(guān)基因表達(dá)下降，抗炎基因上調(diào)，SenMayo衰老標(biāo)志基因顯著減少，CD38表達(dá)降低，提示NAD代謝改善。

菌群通過代謝產(chǎn)物作用于卵巢，如棕櫚酰肉堿增加，提高線粒體能量產(chǎn)出，為卵泡和卵子提供穩(wěn)定能量支持。同時(shí)，β-葡萄糖醛酸酶活性增加，有助于調(diào)控雌激素生物利用度。

▲對(duì)年輕及內(nèi)節(jié)性雌性小鼠糞便微生物群移植受體小鼠卵巢進(jìn)行大規(guī)模RNA-seq分析。

這意味著腸道菌群不僅抑制炎癥，還優(yōu)化卵巢的能量和激素環(huán)境，為卵巢細(xì)胞提供一個(gè)“年輕化”的工作環(huán)境，相當(dāng)于給卵巢進(jìn)行了一次內(nèi)部調(diào)控升級(jí)。

此外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)腸道菌群移植可以調(diào)控特定信號(hào)通路，例如PI3K/Akt和脂肪酸代謝相關(guān)通路，這些通路在卵泡生長(zhǎng)和成熟中起關(guān)鍵作用。移植后，卵巢細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平下降，能量代謝效率提高，使卵泡發(fā)育更為穩(wěn)定。

微生物代謝物還能影響局部微環(huán)境中的免疫細(xì)胞活性，降低促炎細(xì)胞因子，同時(shí)提高抗炎因子，形成低炎癥、高能量的微環(huán)境，從而延緩卵巢衰老。

02卵巢功能改善與備孕時(shí)間縮短：菌群移植的實(shí)驗(yàn)證據(jù)

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)充分證明了腸道菌群的作用。FMT-EF組（接受絕經(jīng)鼠菌群）卵巢健康指數(shù)顯著高于FMT-YF組（接受年輕鼠菌群），指數(shù)提升約8％，顯示卵巢功能恢復(fù)趨勢(shì)明顯。

首次懷孕時(shí)間從23天縮短到21.5天，降低約6.7％，空懷小鼠比例減少。卵泡計(jì)數(shù)增加，AMH和INHBA水平上升，F(xiàn)SH下降，IL-6蛋白水平降低，反映卵巢炎癥下降和功能改善。

腸道微生物組成也發(fā)生顯著變化，168種菌種豐度差異明顯，其中Bacteroides stercoris、Shigella flexneri等菌種可能直接影響卵巢轉(zhuǎn)錄組。血清代謝組顯示3,4-二羥基苯丙酸和乳酰胺下降，棕櫚酰肉堿升高，提示代謝環(huán)境優(yōu)化，支持卵巢能量需求和抗炎狀態(tài)。

▲糞便微生物移植受體小鼠的生育力和卵巢健康狀況評(píng)估。

值得注意的是，這些變化不僅反映整體卵巢狀態(tài)改善，還涉及卵泡質(zhì)量和排卵節(jié)律的微調(diào)，使首次受孕時(shí)間縮短更加穩(wěn)定可靠。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果為腸道菌群對(duì)生育力的直接作用提供了明確量化證據(jù)。

03腸道菌群改善卵巢功能的多維機(jī)制

腸道菌群通過多維方式改善卵巢功能。

首先，炎癥信號(hào)被抑制，卵巢細(xì)胞環(huán)境更加穩(wěn)定。

其次，菌群調(diào)控代謝途徑，包括NAD生物合成、脂肪酸β氧化和維生素K代謝，增強(qiáng)細(xì)胞修復(fù)能力和線粒體功能，為卵泡提供充足能量。

再次，激素穩(wěn)態(tài)得到優(yōu)化，β-葡萄糖醛酸酶活性上升，提高雌激素利用率，從而支持局部激素信號(hào)。

實(shí)驗(yàn)顯示，即便小鼠體重和性周期未發(fā)生變化，卵巢功能仍顯著改善，說明效果主要來源于微生物信號(hào)的直接調(diào)控。

▲糞便微生物群移植受體小鼠中微生物種類的因果介導(dǎo)分析及卵巢轉(zhuǎn)錄組變化。

腸道菌群還能通過特定微生物種群調(diào)節(jié)系統(tǒng)代謝，如提高NAD相關(guān)酶活性、改善脂質(zhì)代謝效率，使卵巢在能源供應(yīng)和氧化應(yīng)激應(yīng)對(duì)上更為高效。

這一多維機(jī)制展示了菌群對(duì)卵巢的綜合調(diào)控能力，解釋了為何移植僅數(shù)周即可看到卵巢指數(shù)、激素水平和受孕時(shí)間的同步改善。

04腸道菌群可能成為女性生育干預(yù)新方向

綜合實(shí)驗(yàn)結(jié)果，腸道菌群移植在成年小鼠中顯著改善卵巢功能：增加卵泡儲(chǔ)備，優(yōu)化激素水平，降低炎癥，同時(shí)縮短備孕時(shí)間約6.7％。

這些發(fā)現(xiàn)揭示微生物與生殖健康的緊密聯(lián)系，為通過調(diào)控腸道菌群提升女性生育力提供了科學(xué)依據(jù)。

腸道健康可能成為未來女性生殖干預(yù)的新方向，小小的微生物群落，潛藏著維護(hù)卵巢活力和優(yōu)化生育力的巨大潛能。

注明 參考文獻(xiàn)

Estropausal gut microbiota transplant improves measures of ovarian function in adult mice

Minhoo Kim , Justin Wang , Steven E Pilley……

DOI: 10.1101/2024.05.03.592475

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