2月27日，東南大學附屬中大醫(yī)院柴人杰教授團隊聯(lián)合多家單位在Cell Press細胞出版社醫(yī)學旗艦刊Med，在線發(fā)表了題為“Precise and efficient DNA base editing restores normal hearing in adult DFNB9 mouse model”的研究論文。該研究篩選了一種DNA堿基編輯器Nme2ABE8e，能夠有效糾正致病性Otof突變c.2815C>T (p.Gln939*)。研究結果顯示，在2、3和4月齡小鼠中注射AAV也能改善聽力，表明治療窗口期較長。對野生型（WT）小鼠進行的全面安全性評估顯示，未檢測到耳毒性或神經功能缺陷。該研究表明Nme2ABE8e治療DFNB9的安全性和有效性，并提示DFNB9患者可能具有相對較長的基因治療治療窗口期。

東南大學附屬中大醫(yī)院柴人杰教授、北京理工大學齊潔玉教授、東南大學賀祖宏教授為本文共同通訊作者。東南大學博士研究生張紫雨、王嫚，東南大學附屬中大醫(yī)院談方志副研究員，東南大學博士后張李燕為共同第一作者。

聽力損失是最常見的感官障礙之一，影響著全球約15 億人。其中，約有4.3 億人（包括 3,400 萬兒童）患有致殘性聽力損失?；蛲蛔儗е碌亩@病例超過一半，其中常染色體隱性遺傳性聽力損失是最主要的遺傳類型，占遺傳性非綜合征型病例的80%。OTOF是已知的致聾基因之一，它編碼OTOF蛋白，該蛋白在聽覺毛細胞帶狀突觸的突觸小泡胞吐過程中起著關鍵作用。OTOF基因突變是先天性聽覺神經病譜系障礙（Auditory Neuropathy Spectrum Disorder，ANSD）的主要病因。攜帶純合OTOF突變的患者通常表現為雙側重度聽力損失，且在語前發(fā)病。目前已知有超過200種OTOF突變可導致聽力損失。

由于DNA堿基編輯高特異性和潛在的持久性，其在遺傳性耳聾的治療中展現出良好的前景。近期研究表明，DNA堿基編輯具有恢復耳聾小鼠模型（包括攜帶Otof突變的小鼠）聽力功能的潛力。這些研究使用了斷奶前小鼠，時間跨度為出生后第0天至第21天（P0-P21），這一發(fā)育窗口期耳蝸的成熟與人類胚胎發(fā)育相對應。小鼠在出生后開始發(fā)育聽力，聽力敏感性從P14到P21逐漸提高，而人類耳蝸在出生時即已完全成熟。這種發(fā)育差異限制了新生或斷奶前小鼠模型在評估聽覺干預措施方面的臨床應用價值。

圖1：DNA堿基編輯治療策略示意圖

在該研究中，研究者篩選到一種堿基編輯器Nme2ABE8e，并在體外和體內實現了對Otof突變c.2815C>T的精確編輯。該系統(tǒng)展現出高效的基因編輯效率和良好的安全性，在耳蝸內毛細胞中實現了最高58.8%的cDNA水平校正，且脫靶效應極小。AAV介導堿基編輯治療的成年小鼠（P30）聽力功能穩(wěn)定恢復，且至少在治療后持續(xù)6個月。值得注意的是，4月齡的小鼠接受治療后聽力也得到改善，表明治療窗口相對較長。此外，安全性評估證實，Nme2ABE8e對聽覺、運動或記憶功能均無不良影響。因此，DNA堿基編輯是一種有前景的DFNB9治療策略，治療窗口可能相對較寬。（編輯 蔡逸秋 校對 劉敏 編審 程守勤）

原文鏈接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00004-8