摘要:這次我翻完了2026年最新發(fā)表的、覆蓋全球192項結(jié)直腸癌雙抗治療臨床試驗的系統(tǒng)綜述。從試驗的時間趨勢、靶點布局、核心療效數(shù)據(jù)到全球研發(fā)格局，把雙抗在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的真實研發(fā)進(jìn)度、臨床價值和現(xiàn)存問題，掰開揉碎講給大家。

14年時間，192項試驗，研發(fā)節(jié)奏完全變了

這次分析的所有數(shù)據(jù)，都來自Trialtrove和ClinicalTrials.gov兩大全球臨床試驗注冊平臺，經(jīng)過嚴(yán)格的去重、篩選，最終納入了192項符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗。

圖1 臨床試驗來源與入排流程圖

2011到2025年，全球一共啟動了192項結(jié)直腸癌雙特異性抗體（BsAbs）相關(guān)臨床試驗。2017年之前，相關(guān)試驗數(shù)量寥寥無幾，基本都是小范圍的早期探索。

2018年開始，試驗數(shù)量出現(xiàn)了肉眼可見的暴漲。更關(guān)鍵的是研發(fā)階段的變化，早期幾乎全是I期臨床試驗，2023-2024年開始，II期試驗數(shù)量直接反超，甚至2024年已經(jīng)有6項III期試驗啟動。

圖2A 臨床試驗?zāi)甓扰c分期分布

坦白講，這個節(jié)奏變化很能說明問題。早期大家都在摸安全性、找給藥劑量，現(xiàn)在已經(jīng)有一批成熟的候選藥物，走到了大規(guī)模確證臨床療效的關(guān)鍵階段。

臨床試驗的核心終點，大家最先關(guān)心的還是安全

我翻完所有試驗的主要終點，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻率最高的，全是和安全相關(guān)的指標(biāo)。排在前兩位的是安全性與耐受性、不良事件，分別有88項和85項試驗把它們設(shè)為主要終點。

圖2B 臨床試驗主要終點分布

緊隨其后的，是劑量限制性毒性、最大耐受劑量這類和給藥安全直接掛鉤的指標(biāo)。哪怕是客觀緩解率這類核心療效終點，出現(xiàn)的頻次也排在安全指標(biāo)之后。

其實也能理解，雙抗這類雙靶點藥物，在精準(zhǔn)激活抗腫瘤免疫的同時，也更容易帶來脫靶毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征這類問題。先把安全邊界摸清楚，是所有研發(fā)的前提。

研發(fā)主力和全球格局，中國的試驗數(shù)量領(lǐng)跑全球

這些臨床試驗里，68.3%的項目都是由藥企主導(dǎo)發(fā)起的，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)起的占比28.5%，政府和其他機(jī)構(gòu)的占比加起來不到4%。工業(yè)界，永遠(yuǎn)是新藥研發(fā)最核心的推動力。

圖2D 臨床試驗申辦方類型分布

全球試驗的地域分布更有意思。中國以125項試驗的數(shù)量，排在全球第一，幾乎是美國（64項）的兩倍。澳大利亞、西班牙、法國也有不少相關(guān)試驗布局。

圖2F 臨床試驗全球分布熱力圖

說起來有點遺憾的是，中低收入國家在這項研發(fā)浪潮里，幾乎是缺席的。II/III期試驗里，只有1項明確把印度納入了參與地區(qū)，絕大多數(shù)試驗都集中在高收入國家。

靶點布局和核心療效數(shù)據(jù)，這些雙抗打出了亮眼結(jié)果

現(xiàn)在雙抗的靶點組合，最主流的還是基于PD-1的配對，比如PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF，這也是目前臨床試驗數(shù)量最多的兩個方向。除此之外，EGFR/cMET這個組合的相關(guān)研究，也在快速增加。

圖2E 雙抗臨床試驗靶點類別分布

大家最關(guān)心的，肯定還是實打?qū)嵉寞熜?shù)據(jù)。比如靶向PD-1/CTLA-4的卡度尼利單抗，在dMMR/MSI-H型局晚期結(jié)直腸癌新輔助治療中，pCR率達(dá)到了84.6%，MPR率更是100%。

表1 局晚期結(jié)直腸癌新輔助治療新型藥物臨床試驗療效匯總

哪怕是占比超90%、對單藥免疫不敏感的MSS/pMMR型結(jié)直腸癌，雙抗也打出了超出預(yù)期的結(jié)果�？ǘ饶崂麊慰孤�(lián)合化療，一線治療MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，客觀緩解率（ORR）直接做到了100%。

靶向EGFR/cMET的埃萬妥單抗，在既往抗EGFR治療失敗的難治性患者中，也拿到了49%的ORR，疾病控制率達(dá)到88%。還有伊沃昔單抗聯(lián)合化療，ORR也超過了80%。

表2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌系統(tǒng)治療新型藥物臨床試驗療效匯總

比起CAR-T和ADC，雙抗有自己不可替代的位置

現(xiàn)在腫瘤治療領(lǐng)域，CAR-T、ADC都是頂流，但坦白講，雙抗在結(jié)直腸癌這個適應(yīng)癥里，有自己獨特的優(yōu)勢。它是現(xiàn)成的制劑，不用像CAR-T那樣離體改造，給藥更便捷，可及性也更高。

ADC藥物依賴靶點的內(nèi)吞，還容易出現(xiàn)間質(zhì)性肺病這類劑量限制性毒性。雙抗更像腫瘤微環(huán)境的“點火器”，能把免疫“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，還能和化療、靶向藥聯(lián)用，適配更多患者。

當(dāng)然，現(xiàn)在也還有很多問題沒解決。比如怎么優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)，平衡療效和毒性，怎么找到更精準(zhǔn)的預(yù)測生物標(biāo)志物，篩選出最能從治療中獲益的患者。這些，都是未來要走的路。

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