近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Spatiotemporal Organization of PTK7 Diffusion on Cell Surface Facilitates Tumor Invasion and Migration”，本研究中，研究人員觀察到了假激酶 PTK7 的異質(zhì)擴散模式。具體而言，PTK7 的空間擴散系數(shù)（D）在胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌細胞系中與轉(zhuǎn)移潛能定量相關(guān)。功能驗證表明，抗體介導的 PTK7 固定化抑制侵襲，而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）誘導則加速擴散動力學以促進轉(zhuǎn)移。關(guān)鍵的是，有力地激活了 WNT/PCP 通路。此外，在患者來源的原代細胞中，加速的 PTK7 動力學與侵襲和轉(zhuǎn)移表型呈正相關(guān)，證實了這種生物物理調(diào)節(jié)機制的臨床相關(guān)性。這項工作確立了假激酶的空間動力學作為腫瘤進展的生物物理調(diào)節(jié)因子，揭示了一種非催化范式，其中受體擴散動力學通過隨機信號增強來編碼細胞行為。

聚焦非催化假激酶：探索其細胞動態(tài)與功能機制

01

蛋白激酶作為幾乎所有信號通路的組成部分，控制著生理過程，并且是藥物作用的靶點。假激酶是蛋白激酶超家族中催化活性受損的成員，它們利用非催化信號機制發(fā)揮關(guān)鍵的細胞功能，并且在諸如癌癥等人類疾病中經(jīng)常出現(xiàn)失調(diào)。具有催化活性的受體激酶的納米級空間動態(tài)調(diào)節(jié)著與配體和下游效應器的相互作用，從而直接控制細胞信號傳導的結(jié)果和基本的細胞功能。然而，非催化假激酶在細胞表面的時空動態(tài)及其對細胞過程的功能影響在很大程度上仍未被探索。因此，有必要在對細胞環(huán)境干擾最小的情況下，解析假激酶的動態(tài)變化及其與細胞功能的機制關(guān)系。

PTK7 動力學在監(jiān)測癌癥轉(zhuǎn)移中的臨床潛力

02

為了全面表征病理生理相關(guān)條件下 PTK7 擴散的時空動態(tài)，研究人員建立了一個使用源自胰腺癌患者的原代細胞的實時監(jiān)測平臺。研究人員利用單分子追蹤（SMT）技術(shù)，在共聚焦培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的活原代細胞在標準化條件下用 Sgc8c-Atto647N 探針進行標記。實時動態(tài)分析表明，PTK7 的擴散動力學可作為細胞侵襲性的功能指標。

為了進一步探究靶向 PTK7 動態(tài)變化的治療潛力，研究人員將分析范圍擴大到了從患者 PAAD-21010 身上提取的具有高侵襲和遷移能力的臨床相關(guān)原發(fā)性胰腺癌細胞。單分子追蹤證實，抗體處理使 PTK7 的擴散系數(shù)降低了約 25%。相應地，功能檢測顯示細胞遷移率降低了約 50%。這直接證明了 PTK7 的分子動態(tài)變化與患者來源的癌細胞遷移潛能之間存在關(guān)聯(lián)。

然而，研究人員承認，來自患者來源細胞（n = 3）的研究結(jié)果是初步的。盡管它們作為概念驗證至關(guān)重要，但未來開展更大規(guī)模且更具多樣性的患者隊列研究是必不可少的。通過擴大隊列并納入長期隨訪數(shù)據(jù)，研究人員將不僅能夠驗證這些初步結(jié)果，還能對 PTK7 動態(tài)變化與關(guān)鍵臨床參數(shù)之間進行穩(wěn)健的相關(guān)性分析。這對于確立 PTK7 動態(tài)變化作為潛在生物標志物的更廣泛臨床適用性至關(guān)重要。

PTK7 動態(tài)變化與原發(fā)性胰腺癌細胞的侵襲和遷移

結(jié)論

03

本研究提供了一種新的生物物理指標，用于評估腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，具有潛在的臨床應用價值。它還揭示了一種很有前景的腫瘤靶向治療潛力，即通過精確調(diào)控活細胞中 RTK 分子的動態(tài)行為來實現(xiàn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517876

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