科學(xué)家們長期以來一直研究壽命異常長的動物以尋找衰老的線索，但在實際當(dāng)中這些研究一直很困難�，F(xiàn)在，一個團隊的研究人員報告稱，將單個裸鼴鼠基因植入小鼠中，延長了壽命并改善了健康。

羅切斯特大學(xué)的研究人員大膽地將長壽生物學(xué)的試驗從一種強隊哺乳動物“轉(zhuǎn)移”到另一種哺乳動物。通過將裸鼴鼠的長壽基因轉(zhuǎn)移到小鼠身上，他們改善了動物的整體健康和適度延長的壽命，這一實驗結(jié)果揭示了抗衰老及更健康的新途徑。
羅切斯特大學(xué)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)教授維拉·戈爾布諾娃表示：研究團隊的研究為長壽哺乳動物物種中進化出的獨特壽命機制提供了原理驗證，這些機制可以被輸出到其他哺乳動物的壽命中。
早在團隊2023年發(fā)表于《自然》雜志的研究中，關(guān)鍵的基因變化促進了一種異常大量的透明質(zhì)酸（高分子量（或高分子質(zhì)量）透明質(zhì)酸（HMW-HA/HMM-HA）的產(chǎn)生。攜帶裸鼴鼠版本基因的小鼠中位壽命增加了約4.4%，同時顯示出多種與健康衰老標(biāo)志。
為什么這種分子在裸鼴鼠中不同
裸鼴鼠成為衰老研究的核心，因為它們擁有卓越的壽命和對多種與年齡相關(guān)的疾病（包括癌癥）的異常抵抗力。經(jīng)過多年的研究，戈爾布諾娃和安德烈·謝盧安諾夫?qū)⒉糠猪g性追溯到透明質(zhì)酸，這是一種細胞外基質(zhì)中類似凝膠的成分，有助于塑造細胞的交流、損傷修復(fù)和應(yīng)對壓力的方式。
透明質(zhì)酸本身并沒有“好”或“壞”。其效果很大程度上取決于其分子量。高分子量的形式通常與抗炎、組織保護性相關(guān)，而較小的部分——在玻尿酸被切割時產(chǎn)生的——則可能表現(xiàn)為危險信號，放大炎癥，在某些情況下支持腫瘤進展過程。
未來的治療不能僅僅以“增加透明質(zhì)酸”為目標(biāo)。它需要保留高分子量的形式，避免將平衡傾向于較小、可能促炎的碎片。

工程老鼠制作裸鼴鼠版本
為了測試該機制是否可以“導(dǎo)出”，團隊將裸鼴鼠版本的透明質(zhì)酸合酶2（HAS2）引入小鼠體內(nèi)。所有哺乳動物都有HAS2，但裸鼴鼠版本似乎更傾向于產(chǎn)生異常大且豐富的透明質(zhì)酸。

這些基因改造的小鼠對自發(fā)性腫瘤和化學(xué)誘發(fā)皮膚癌的保護更為顯著。他們還表現(xiàn)出隨著年齡增長健康改善的跡象，尤其是組織內(nèi)炎癥減少，這一顯著結(jié)果是持續(xù)的低度炎癥（“炎癥”）被廣泛認為是導(dǎo)致年齡相關(guān)衰退的主要原因之一。
《自然》雜志的研究還將高分子量透明質(zhì)酸與年齡相關(guān)的腸道完整性聯(lián)系起來。隨著動物年齡增長，腸道屏障可能變得更易滲漏，使炎癥誘因滲入血液循環(huán);工程小鼠顯示出對這種退化的保護作用，這與HMM-HA有助于維持組織穩(wěn)態(tài)，而非孤立于單一器官的觀點相符。
潛藏在表面下的更大進化線索
這可能不是單一物種的偶然。后續(xù)比較研究報告稱，多種地下哺乳動物中存在大量高分子量玻尿酸，而這些在近緣的地面物種中常常缺失。
這一模式表明HMM-HA可能是更廣泛進化工具箱的一部分，用于在惡劣條件下長壽生存，可能受玻質(zhì)酸合成基因（如HAS2）和降解途徑（包括HYAL家族基因）的變化影響。
從基因轉(zhuǎn)移到類藥物的策略
即使是研究人員也強調(diào)，基因轉(zhuǎn)移并非最終目標(biāo)。研究人員從裸鼴鼠發(fā)現(xiàn)HMW-HA到證明HMW-HA能改善小鼠健康，足足花了10年時間。他們的下一個目標(biāo)是將這種益處轉(zhuǎn)移到人類身上。
該團隊提出了兩條實用路徑：增加HMM-HA的合成或減緩其分解速度。他們已經(jīng)鑒定出能夠減緩?fù)该髻|(zhì)酸降解的分子，并正在臨床前試驗中進行測試。
這種“減緩崩潰”策略的一個具體例子出現(xiàn)在2024年由謝盧阿諾夫和戈爾布諾娃合著的《科學(xué)報告》研究中。研究人員通過高通量篩選透明質(zhì)酸酶抑制劑（降解透明質(zhì)酸的酶），并將多種水果和蔬菜中的花青素色素德爾芬寧（delphinidin）確定為有前景的候選物。
研究中，德蜂尼丁介導(dǎo)的透明質(zhì)酸抑制增加了細胞和小鼠組織中高分子量透明質(zhì)酸的生成，減少了多癌細胞系的遷移/侵入，并抑制了小鼠黑色素瘤轉(zhuǎn)移。
這尤其重要，因為裸鼴鼠不僅因產(chǎn)生透明質(zhì)酸的量而顯得不同尋常，還因為它們分解透明質(zhì)酸的速度極慢——這意味著它們的生物學(xué)的重要意義。
研究的實質(zhì)意義
提升HMM-HA似乎能將衰老推向更健康的軌跡——癌癥減少、慢性炎癥減少、組織更具韌性——但它不太可能成為萬能屏障。2025年7月bioRxiv的預(yù)稿補充了一個重要細節(jié)：表達nmrHas2的小鼠在晚年健康指標(biāo)上有所改善，但在測試條件下并未顯示出對年齡相關(guān)聽力損失的保護，暗示某些器官可能比其他器官更難通過該途徑達到。
羅切斯特的研究支持了一個越來越可檢驗的想法：一些長壽適應(yīng)可能具備移植性，但將其轉(zhuǎn)化為人體療法可能依賴于精準(zhǔn)控制、保持正確的透明質(zhì)酸分子形式、針對合成與降解的平衡，以及密切關(guān)注不同組織反應(yīng)方式的權(quán)衡。