上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）會導(dǎo)致心肌細(xì)胞不可逆的損失和不良重塑，最終發(fā)展為心力衰竭（Heart Failure，HF）。盡管基于基因和 RNA 的療法為心臟修復(fù)提供了有前景的策略，但目前的方法往往依賴于侵入性的心肌遞送，或者受到傳統(tǒng) mRNA 表達(dá)持續(xù)時間短和蛋白質(zhì)產(chǎn)量低的限制。
因此，開發(fā)一種能夠持久表達(dá)心臟保護(hù)因子的微創(chuàng)治療平臺，仍是心臟治療領(lǐng)域尚未滿足的關(guān)鍵需求。
2026 年 3 月 5 日，哥倫比亞大學(xué)程柯教授團(tuán)隊(duì)（張凱悅博士為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Single intramuscular injection of self-amplifying RNA of
Nppato treat myocardial infarction 的研究論文 。
該研究開發(fā)了一種脂質(zhì)納米顆粒遞送的自復(fù)制 RNA 療法（saNppa-LNP），只需單次肌肉注射，即可在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)心臟保護(hù)因子，顯著改善心肌梗死后的心臟功能和心室重構(gòu)，支持了基于 saRNA-LNP 的療法在心臟疾病治療中的更廣泛應(yīng)用潛力。
心房利鈉肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）由Nppa基因編碼，是一種受發(fā)育調(diào)控的心臟激素，具有良好的心臟保護(hù)功能。研究團(tuán)隊(duì)之前觀察到，無論是新生小鼠還是成年小鼠在心肌梗死后均會誘導(dǎo)
Nppa表達(dá)，但再生能力強(qiáng)的新生小鼠心臟中
Nppa表達(dá)的誘導(dǎo)程度明顯更高。這種差異表明，
Nppa表達(dá)水平的提高可能與增強(qiáng)的心臟再生能力有關(guān)，而成年小鼠心臟修復(fù)能力有限可能與
Nppa表達(dá)誘導(dǎo)不足有關(guān)。
為解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的自擴(kuò)增 RNA（saRNA）療法，以驅(qū)動額外的
Nppa表達(dá)。與 mRNA 不同，saRNA 能夠在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行 RNA 自我復(fù)制，從而在極低劑量下實(shí)現(xiàn)更持久的蛋白質(zhì)表達(dá)。
研究團(tuán)隊(duì)推斷，單次肌肉注射 saRNA-LNP 編碼的天然
Nppa（saNppa-LNP） ，能夠在體內(nèi)建立一個“RNA 工廠”，持續(xù)產(chǎn)生并分泌 Pro-ANP，這一 ANP 前體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中，被僅在心臟高表達(dá)的 心臟蛋白酶 Corin 選擇性剪切并激活為功能性 ANP，從而實(shí)現(xiàn)“肌肉生產(chǎn)、心臟激活”，無需直接心臟干預(yù)的情況下，提供持久的心臟保護(hù)作用。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，在小鼠體內(nèi)，單次肌肉注射saNppa-LNP 可誘導(dǎo)出強(qiáng)效的 Pro-ANP 分泌，且這種效果至少能持續(xù) 4 周，優(yōu)于同等劑量的 mRNA-LNP。在急性心肌梗死和缺血/再灌注（I/R）損傷的小鼠模型中，saNppa-LNP 治療顯著提高了左心室射血分?jǐn)?shù)，減少了梗死面積，并減輕了纖維化。這些治療益處也在老年、動脈粥樣硬化和糖尿病心肌梗死模型中得到了一致驗(yàn)證。此外，在豬 I/R 模型中的大型動物研究進(jìn)一步證實(shí)，單次肌肉注射能有效保護(hù)心臟功能，并限制心肌細(xì)胞不良重塑。
從機(jī)制上來說，單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組分析顯示，saNppa-LNP 治療重塑了利鈉肽受體-1 陽性（
Npr1）內(nèi)皮細(xì)胞和心外膜細(xì)胞的旁分泌譜，營造出有利于再生的微環(huán)境，促進(jìn)了心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，并抑制了促纖維化的骨膜蛋白陽性（
Postn）成纖維細(xì)胞的擴(kuò)張。此外，縱向安全性評估顯示，治療后僅發(fā)現(xiàn)短暫的局部炎癥，沒有顯示出適應(yīng)性免疫激活或全身毒性。
肌肉注射 saNppa-LNP 療法，實(shí)現(xiàn)持久心臟保護(hù)
總的來說，這項(xiàng)研究證明，單次肌肉注射 saNppa-LNP 能夠在多個物種和臨床相關(guān)損傷模型中提供強(qiáng)大且持久的心臟保護(hù)作用。通過利用 saRNA 的自擴(kuò)增特性和心肌特異性激活 Pro-ANP，這種微創(chuàng)、單次給藥療法可能為心臟修復(fù)提供一種安全、簡便且有效的策略。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu9394
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