2025年2月27日，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院、學(xué)校附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院鄭慧教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表題為"Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation"的研究論文。

這是電子科技大學(xué)首次以第一作者單位在Cell正刊發(fā)表文章，標(biāo)志著學(xué)校在生命科學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得歷史性突破。

臨床困境：高血糖人群的免疫脆弱性

高血糖人群在面對(duì)病毒感染時(shí)，往往表現(xiàn)出明顯的免疫劣勢(shì)。臨床觀察表明，這類人群不僅更容易受到病毒侵襲，一旦感染，發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于正常血糖人群。這一現(xiàn)象在糖尿病患者的病毒感染防控中尤為突出，但背后的分子機(jī)制長期未明。

糖酵解是生物體內(nèi)最基礎(chǔ)的能量代謝途徑，其終產(chǎn)物丙酮酸（Pyruvate）傳統(tǒng)上被認(rèn)為主要參與能量供應(yīng)和物質(zhì)合成。然而，鄭慧團(tuán)隊(duì)的研究揭示了這一代謝物的全新功能維度。

核心發(fā)現(xiàn)：丙酮酸的免疫調(diào)節(jié)作用

研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丙酮酸能夠顯著抑制I型干擾素（Type-I Interferon, IFN-I）信號(hào)傳導(dǎo)通路。IFN-I是機(jī)體抗病毒免疫的第一道防線，通過激活數(shù)百個(gè)干擾素刺激基因（ISGs）的表達(dá)，構(gòu)建起全面的抗病毒防御網(wǎng)絡(luò)。

更為關(guān)鍵的是，該研究在國際上首次報(bào)道了一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型——蛋白丙酮酸化修飾（Protein Pyruvylation）。研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸可作為小分子供體，與IFN-I信號(hào)通路中的核心轉(zhuǎn)錄因子STAT1發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成STAT1蛋白丙酮酸化修飾。

分子機(jī)制：從代謝到免疫的信號(hào)阻斷

STAT1蛋白的丙酮酸化修飾發(fā)生在第201位賴氨酸（K201）殘基上。這一修飾位點(diǎn)位于STAT1與STAT2相互作用的關(guān)鍵區(qū)域，其空間位阻效應(yīng)直接阻礙了兩者的正常結(jié)合。

STAT1-STAT2異源二聚體的形成是啟動(dòng)IFN-I信號(hào)通路的核心環(huán)節(jié)。丙酮酸化修飾的存在，相當(dāng)于在關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)上安裝了"剎車裝置"，有效阻斷了干擾素信號(hào)的級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致抗病毒免疫應(yīng)答的顯著減弱。

研究進(jìn)一步證實(shí)，高糖條件下細(xì)胞糖酵解水平上調(diào)，丙酮酸生成增加，導(dǎo)致STAT1蛋白丙酮酸化修飾水平顯著升高。這構(gòu)成了"高血糖-丙酮酸累積-STAT1丙酮酸化-干擾素信號(hào)抑制-抗病毒免疫減弱"的完整病理鏈條。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：遺傳學(xué)證據(jù)的確證

為驗(yàn)證上述機(jī)制的生理相關(guān)性，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了STAT1 K201R基因敲入小鼠模型。該突變使STAT1蛋白第201位賴氨酸突變?yōu)榫彼?，模擬無法發(fā)生丙酮酸化修飾的狀態(tài)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，STAT1 K201R突變小鼠在病毒感染或干擾素刺激下表現(xiàn)出以下特征：

• STAT1-STAT2結(jié)合能力增強(qiáng)

• 抗病毒基因表達(dá)水平升高

• 病毒載量顯著降低

• 存活率明顯提高

這些結(jié)果直接證明，抑制STAT1丙酮酸化修飾能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的抗病毒免疫防御能力。

臨床驗(yàn)證：人體樣本的關(guān)聯(lián)分析

研究團(tuán)隊(duì)還收集了血糖正常與血糖偏高志愿者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）進(jìn)行比對(duì)分析。數(shù)據(jù)顯示，高血糖個(gè)體的PBMCs中：

• 丙酮酸水平顯著升高

• STAT1丙酮酸化修飾水平增加

• STAT1-STAT2相互作用減弱

• 干擾素誘導(dǎo)的抗病毒基因表達(dá)受抑

這些指標(biāo)在人體樣本中呈現(xiàn)的負(fù)相關(guān)性，強(qiáng)有力地支持了該機(jī)制在人類免疫系統(tǒng)中的保守性和臨床相關(guān)性。

研究意義與展望

這項(xiàng)研究具有多重科學(xué)價(jià)值：

基礎(chǔ)科學(xué)層面：首次鑒定并系統(tǒng)表征了蛋白丙酮酸化修飾這一新型翻譯后修飾類型，拓展了蛋白質(zhì)修飾的化學(xué)空間。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)均可發(fā)生丙酮酸化修飾，表明這是一種廣泛存在的蛋白質(zhì)調(diào)控機(jī)制。

臨床轉(zhuǎn)化層面：為理解糖尿病患者病毒感染易感性增加的分子基礎(chǔ)提供了全新視角，并為改善干擾素療法、開發(fā)代謝-免疫聯(lián)合干預(yù)策略提供了潛在靶點(diǎn)。

公共衛(wèi)生層面：研究成果有望為增強(qiáng)高血糖人群的日?？共《久庖叻烙μ峁┬滤悸?，為血糖升高的病毒感染患者防治臨床重癥（如病毒性膿毒癥等）開辟新途徑。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8