胰腺癌因其發(fā)展迅速和治療難度極大被稱為"癌癥之王"。據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。胰腺癌難以根治的核心原因之一是腫瘤具有很強的異質(zhì)性。換言之，腫瘤內(nèi)部的細胞組成并非千篇一律。有些癌細胞會快速分裂、瘋狂生長；另一些則處于不活躍狀態(tài)，對包括化療藥物在內(nèi)的外界威脅幾乎完全不敏感。但同一個腫瘤內(nèi)部的癌細胞，是如何做出不同的生存選擇？

最近，發(fā)表在《細胞》（

Cell

自噬是細胞維持生存的一種機制。在營養(yǎng)匱乏時，細胞會選擇將內(nèi)部受損的蛋白質(zhì)和細胞器回收，并提供能量。對于胰腺癌細胞來說，自噬是生存必不可少的生理過程。由于胰腺腫瘤所處區(qū)域氧氣稀缺、營養(yǎng)匱乏，為了在這種惡劣環(huán)境中存活，癌細胞不得不持續(xù)開啟自噬，依靠分解自身來避免死亡。

這對腫瘤本身也是一個棘手的問題，如果所有細胞都開啟自噬，腫瘤就無法長大；如果所有細胞都關(guān)閉自噬，它們就會在化療或營養(yǎng)短缺時全軍覆沒。癌細胞如何決定哪一部分來執(zhí)行自噬，哪一部分負責擴增呢？

研究團隊發(fā)現(xiàn)，答案藏在癌細胞周圍的細胞外基質(zhì)（ECM）中。ECM是填充在細胞之間的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，像腳手架一樣支撐著組織結(jié)構(gòu)。在胰腺癌中，由于強烈的纖維化反應(yīng)，ECM異常豐富，其中一種叫做層粘連蛋白（laminin）的成分格外突出。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員通過三維類器官培養(yǎng)技術(shù)，模擬了胰腺癌在體內(nèi)的生長環(huán)境。他們發(fā)現(xiàn)，那些緊貼ECM的癌細胞，自噬水平很低，分裂速度很快；而遠離ECM、漂浮在營養(yǎng)匱乏區(qū)的癌細胞，則自噬水平很高。它們分裂緩慢，卻對化療藥物表現(xiàn)出極強的耐受性。

通過對癌細胞的分析，研究者發(fā)現(xiàn)細胞表面的整合素α3（integrinα3）負責感知ECM中的層粘連蛋白。當癌細胞的整合素α3接收到信號后，會通過細胞內(nèi)一系列分子來抑制自噬活動，專注于分裂、生長。而遠離ECM的癌細胞，由于無法得到ECM的刺激，則會選擇提升自噬，更能抵抗化療藥物。

研究者進一步分析了現(xiàn)有抑制自噬藥物——羥氯喹的機制，過去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羥氯喹單獨使用時抗癌效果非常有限。如今，他們確認了其中的原因：只有當癌細胞處于高自噬水平時，羥氯喹才能發(fā)揮作用；而那些處于低自噬水平的細胞，對羥氯喹天然不敏感。

他們嘗試在腫瘤模型中抑制了整合素α3，切斷了癌細胞感知ECM的能力。結(jié)果幾乎所有癌細胞的自噬水平都被迫升高。此時再給予羥氯喹，癌細胞死亡率相比單獨使用提升了50%。

由于整合素α3在胰腺癌組織中高表達，而在正常組織中表達較低，這使其成為極具潛力的藥物靶點。研究者指出，通過改變細胞的自噬水平，減少耐藥性的后備細胞，有望成為治療胰腺癌的新手段。

參考資料：

[1] Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogenity of autophagic flux. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.202512.053

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