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本文重點摘要

近期，針對帕金森病早期干預的研究取得重要進展，根據(jù)最新文獻報道：

（1）鼻腔遞送人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs） 能夠有效改善帕金森病小鼠模型的早期非運動癥狀，包括抑郁樣行為和嗅覺功能障礙，同時減少腦內(nèi)病理性蛋白聚集體的積累。

（2）機制研究表明，hUC-MSCs通過調(diào)節(jié)自噬相關(guān)通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用，通過增加LC3B-II蛋白水平并恢復LAMP2A表達，修復早期帕金森病模型中受損的自噬流，從而延緩疾病進展。

（3）研究成功模擬了帕金森病前驅(qū)期：在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元開始丟失但運動癥狀尚未顯現(xiàn)的階段，鼻腔遞送hUC-MSCs能夠逆轉(zhuǎn)這些早期病理改變，為帕金森病的早期干預提供了全新策略。

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本期撰文：福建醫(yī)科大學 YANG

本文審核專家：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶教授

帕金森病，這個被稱為“不死的癌癥”的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，正困擾著全球超過600萬人的生活。

在中國，65歲以上人群的患病率高達1.7%，并且隨著人口老齡化加劇，這一數(shù)字仍在攀升。

手部震顫、肌肉僵硬、行動遲緩……這些人們熟知的運動癥狀，往往在疾病晚期才被重視。而在此之前數(shù)年至數(shù)十年，患者可能早已被嗅覺減退、抑郁、便秘等非運動癥狀困擾。

最新研究發(fā)現(xiàn)[1]：間充質(zhì)干細胞通過鼻腔滴入的方式，不僅能改善帕金森病模型的運動癥狀，更重要的是，能夠在疾病早期逆轉(zhuǎn)非運動癥狀，為帕金森病治療帶來了全新的思路。

突破血腦屏障，鼻腔給藥開辟新通路

治療大腦疾病的最大障礙是什么？答案是血腦屏障。這個精密的防御系統(tǒng)能夠阻擋90%以上的藥物進入大腦，使得傳統(tǒng)藥物難以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達到有效濃度。

近年來，多項研究證實，鼻腔給藥是繞過血腦屏障的“黃金通道” 。研究表明[1-2]，通過鼻內(nèi)給予臍帶間充質(zhì)干細胞及外泌體，可以沿嗅神經(jīng)通路直接進入大腦，避免了全身給藥帶來的稀釋和代謝損失 。

更令人振奮的是，研究團隊通過相關(guān)追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，給藥后干細胞或外泌體能夠精準遷移至受損的黑質(zhì)紋狀體區(qū)域，而非均勻分布在整個大腦，顯示出天然的“導航”能力 。

圖片來自文獻1

早期干預新希望：逆轉(zhuǎn)非運動癥狀

帕金森病的早期診斷為何困難？因為非運動癥狀往往先于運動癥狀出現(xiàn)。

臨床研究表明，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損失達到70-80%且紋狀體多巴胺顯著耗竭時，運動癥狀才開始顯現(xiàn)。而在這一階段之前，患者可能早已被抑郁、嗅覺障礙等前驅(qū)期癥狀困擾。

本研究成功構(gòu)建了模擬帕金森病前驅(qū)期的動物模型：魚藤酮處理1周后，小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元尚未出現(xiàn)顯著丟失，運動功能也未見明顯下降，但典型的非運動癥狀——抑郁樣行為和嗅覺功能障礙已出現(xiàn)。這一模型完美再現(xiàn)了臨床上前驅(qū)期帕金森病患者的病理特征。

圖片來自文獻1

研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔給予人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）能夠顯著改善這些早期非運動癥狀。治療組小鼠的抑郁樣行為得到緩解，嗅覺功能明顯改善。

更重要的是，干細胞治療逆轉(zhuǎn)了伴隨這些癥狀出現(xiàn)的早期病理改變：減少了腦內(nèi)異常蛋白聚集體的積累，并使嗅球中區(qū)域特異性病理標記物恢復正常[1]。

“我們不僅觀察到了行為學的改善，更關(guān)鍵的是看到了早期病理過程的調(diào)控，”研究者指出，“由于蛋白聚集被認為是后續(xù)多巴胺能神經(jīng)元變性的關(guān)鍵事件，干細胞對早期病理過程的干預可能對疾病進展產(chǎn)生深遠影響。”

守護黑質(zhì)神經(jīng)元，阻止病情進展

帕金森病的核心病理改變是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的進行性喪失。

本研究顯示，魚藤酮處理2周后，小鼠黑質(zhì)中酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，紋狀體多巴胺含量下降。

值得注意的是，在這一時間點，運動功能雖然呈現(xiàn)下降趨勢，但尚未達到統(tǒng)計學顯著性，這與臨床觀察高度一致：顯著的黑質(zhì)神經(jīng)元丟失可以在無明顯運動癥狀的情況下發(fā)生。

鼻腔給予hUC-MSCs展現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護作用。在2周魚藤酮模型中，干細胞治療恢復了小鼠的運動功能，并保護了黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元。

圖片來自文獻[1]

更為重要的是，研究揭示了干細胞發(fā)揮保護作用的核心機制——調(diào)節(jié)自噬相關(guān)通路。魚藤酮處理導致小鼠腦內(nèi)自噬功能受損，表現(xiàn)為LC3B-II蛋白水平降低和LAMP2A表達異常。

而hUC-MSCs治療顯著增加了LC3B-II水平，并使LAMP2A表達正?；瑫r減少了病理性蛋白聚集體的積累。

這些協(xié)同變化表明，干細胞通過恢復受損的自噬流，在不可逆的神經(jīng)元丟失發(fā)生之前幫助穩(wěn)定了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)[1]。

從實驗室到臨床：真實案例帶來的希望

在人體臨床試驗領(lǐng)域，國際研究團隊Hope Biosciences 公布了其帕金森病干細胞療法的 II 期臨床試驗積極結(jié)果，這一結(jié)果將為其 III 期研究鋪平道路。

△使用干細胞后，帕金森患者動作更協(xié)調(diào)了，身體也更穩(wěn)定了

該研究評估了其所開發(fā)的間充質(zhì)干細胞療法在早期至中期帕金森病（PD）患者中的療效。并將 60 名早中期帕金森病患者隨機分組，在 32 周內(nèi)分別接受 6 次干細胞療法輸注或安慰劑輸注。

研究結(jié)果顯示，治療組在最后一次輸注時，臨床醫(yī)生評定的 MDS-UPDRS 第三部分量表評分平均降低 9.82 分，而安慰劑組僅降低 0.5 分，呈現(xiàn)出持續(xù)增強且具有臨床意義的治療效果，整體安全性良好。

基于這項令人鼓舞的成果，目前計劃推進III期臨床試驗。

小結(jié)

目前，全球已有多個干細胞治療帕金森病的臨床試驗正在進行中。科學家們普遍認為，干細胞/外泌體鼻腔給藥作為一種非侵入性、可重復給藥、能夠同時改善運動和非運動癥狀的治療策略，具有廣闊的臨床應用前景。

對于數(shù)百萬正在與帕金森病抗爭的患者來說，干細胞及外泌體研究不僅僅是實驗室里的數(shù)據(jù)，更是重獲生活質(zhì)量的希望。

當嗅覺重新敏銳，當情緒不再低落，當肢體重新聽從指揮，這些看似簡單的日常，正是科學進步帶給我們最珍貴的禮物。也許在不久的將來，干細胞及外泌體噴鼻劑會像感冒噴劑一樣普及，為帕金森病患者帶來真正意義上的“逆轉(zhuǎn)”可能。

參考文獻：

[1] https://www.mdpi.com/2673-9879/6/1/8

[2] https://www.mdsabstracts.org/abstract/the-potential-therapeutic-effect-of-intranasal-administration-of-stem-cells-in-rotenone-model-of-parkinsons-disease-in-mice/

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