日前，默沙東（MSD）公布，其小分子療法Welireg（belzutifan）在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)LITESPARK-011與LITESPARK-022中，用于治療腎細(xì)胞癌（RCC）患者取得積極結(jié)果?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，公司已向美國(guó)FDA遞交相關(guān)監(jiān)管申請(qǐng)。

腎細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌類型，約90%的腎癌確診病例為RCC。2022年，全球約新增43.5萬(wàn)例腎癌病例，約15.6萬(wàn)例患者死于該疾病。RCC在男性中的發(fā)病率約為女性的兩倍。多數(shù)RCC病例是在針對(duì)其他腹部疾病進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，約30%的患者在確診時(shí)已處于疾病晚期，治療選擇相對(duì)有限。

LITESPARK-011是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Welireg聯(lián)合衛(wèi)材（Eisai）旗下酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Lenvima（lenvatinib）這一雙口服方案，與已獲批激酶抑制劑cabozantinib相比，用于治療在抗PD-1/PD-L1治療期間或之后出現(xiàn)進(jìn)展的晚期透明細(xì)胞RCC患者的療效與安全性。該研究設(shè)有兩個(gè)主要終點(diǎn)：由盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST v1.1）評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）及安全性。試驗(yàn)共入組747例患者，隨機(jī)接受每日一次口服Welireg（120 mg）聯(lián)合Lenvima（20 mg），或每日一次口服cabozantinib（60 mg）治療。

在預(yù)設(shè)的中期分析中，中位隨訪時(shí)間為29.0個(gè)月（范圍：19.3-49.2）。與活性對(duì)照相比，Welireg聯(lián)合Lenvima在主要終點(diǎn)PFS方面取得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且具有臨床意義的改善，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR=0.70，95% CI：0.59-0.84，p=0.00007）。聯(lián)合治療組的中位PFS為14.8個(gè)月（95% CI：11.2-16.6），對(duì)照組為10.7個(gè)月（95% CI：9.2-11.1）。在另一主要終點(diǎn)OS方面，聯(lián)合治療亦呈現(xiàn)改善趨勢(shì)（HR=0.85，95% CI：0.68-1.05，p=0.06075）。Welireg聯(lián)合Lenvima組的中位OS為34.9個(gè)月（95% CI：27.5-NR），對(duì)照組為27.6個(gè)月（95% CI：24.0-31.4）。該研究仍在進(jìn)行中，OS結(jié)果將按照方案在后續(xù)分析中進(jìn)一步評(píng)估。

此外，在首次中期分析中，中位隨訪19.6個(gè)月時(shí)（范圍：9.9-39.8），Welireg聯(lián)合Lenvima在ORR方面達(dá)到主要終點(diǎn)，與活性對(duì)照相比顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。聯(lián)合組的確認(rèn)ORR為52.6%（95% CI：47.3-57.7），對(duì)照組為39.6%（95% CI：34.6-44.8）。在第二次中期分析中，聯(lián)合組的中位DOR為23.0個(gè)月（95% CI：2.0-44.3+），對(duì)照組為12.3個(gè)月（95% CI：1.8-35.9+）。

安全性方面，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）在Welireg聯(lián)合Lenvima組的發(fā)生率為71.6%，對(duì)照組為65.8%。因不良事件導(dǎo)致治療中止的比例分別為11.1%和11.3%。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為51.6%和43.9%。不良事件導(dǎo)致死亡的比例分別為5.4%（其中2例與治療相關(guān)：血栓性微血管病[n=1]和肺炎[n=1]）和3.2%（其中1例與治療相關(guān)：咯血[n=1]）。

基于上述結(jié)果，美國(guó)FDA已受理尋求批準(zhǔn)Welireg聯(lián)合Lenvima，用于治療既往接受PD-1或PD-L1抑制劑、伴透明細(xì)胞成分的晚期RCC成人患者的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）。FDA已將sNDA的PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期定為2026年10月4日。

圖片來(lái)源：123RF

除晚期治療領(lǐng)域外，LITESPARK-022這一關(guān)鍵3期試驗(yàn)則將Welireg推進(jìn)至RCC早期治療領(lǐng)域。該研究評(píng)估默沙東抗PD-1療法Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合Welireg，用于腎切除術(shù)后透明細(xì)胞RCC患者的輔助治療效果。

在首次預(yù)設(shè)中期分析中，中位隨訪為28.4個(gè)月（范圍：15.0-40.1）。與Keytruda聯(lián)合安慰劑相比，Keytruda聯(lián)合Welireg顯著改善了無(wú)病生存期（DFS）這一主要終點(diǎn)，將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%（HR=0.72，95% CI：0.59-0.87，p=0.0003）。兩組的中位DFS均尚未達(dá)到；聯(lián)合組估算的24個(gè)月無(wú)病生存率為80.7%（95% CI：77.7-83.2），對(duì)照組為73.7%（95% CI：70.6-76.6）。聯(lián)合方案的安全性特征與既往研究一致，未觀察到新的安全性信號(hào)。

根據(jù)新聞稿，這是Welireg在早期疾病階段取得的首個(gè)積極3期臨床結(jié)果，也是HIF-2α抑制劑與免疫治療聯(lián)合方案的首個(gè)積極3期結(jié)果。基于這些數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA已受理Welireg聯(lián)合Keytruda用于特定RCC患者輔助治療的監(jiān)管申請(qǐng)，并授予優(yōu)先審評(píng)資格。

▲Welireg的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

Welireg是默沙東研發(fā)的“first-in-class”口服低氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）抑制劑。HIF-2α是參與氧感應(yīng)的重要分子。氧感應(yīng)通路是細(xì)胞感知并響應(yīng)氧濃度變化的關(guān)鍵機(jī)制，在低氧適應(yīng)、代謝調(diào)節(jié)、血管生成及腫瘤發(fā)生等生理與病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Peter Ratcliffe、Gregg Semenza和William Kaelin，以表彰他們?cè)诮沂狙醺兄盘?hào)通路方面的突出貢獻(xiàn)。諾貝爾委員會(huì)指出，其研究不僅揭示了生命的重要適應(yīng)性機(jī)制，也為開(kāi)發(fā)治療貧血、癌癥等疾病的創(chuàng)新藥物奠定了基礎(chǔ)。

2021年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Welireg上市，用于治療VHL疾病相關(guān)腫瘤，包括腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET），成為首個(gè)獲批上市的HIF-2α抑制劑。2023年，F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)其擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于既往接受PD-1/PD-L1抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（VEGF-TKI）治療后疾病進(jìn)展的晚期RCC患者。

目前，除belzutifan外，基于“氧感知通路”開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新療法也已陸續(xù)獲批上市，如用于治療慢性腎病相關(guān)貧血的羅沙司他、daprodustat等。同時(shí)，針對(duì)該通路的在研藥物已達(dá)數(shù)十款，顯示出廣闊的發(fā)展前景。

在這一創(chuàng)新浪潮中，藥明康德多年來(lái)依托其一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，為包括氧感知通路靶向藥物在內(nèi)的廣泛新藥研發(fā)項(xiàng)目，提供從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）的全流程支持，助力全球合作伙伴加速推進(jìn)突破性療法的研發(fā)進(jìn)程。展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)發(fā)揮其一體化CRDMO平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)更多科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為臨床價(jià)值，造福全球患者。

參考資料：

[1] WELIREG? (belzutifan) Plus LENVIMA? (lenvatinib) Reduced the Risk of Disease Progression or Death by 30% Compared to Cabozantinib in Certain Previously Treated Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC). Retrieved March 2, 2026 from https://www.merck.com/news/welireg-belzutifan-plus-lenvima-lenvatinib-reduced-the-risk-of-disease-progression-or-death-by-30-compared-to-cabozantinib-in-certain-previously-treated-patients-with-advanced-renal-ce/

[2] KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus WELIREG? (belzutifan) Given as Adjuvant Therapy Reduced the Risk of Disease Recurrence or Death by 28% Compared to KEYTRUDA Monotherapy in Certain Patients With Earlier-Stage Renal Cell Carcinoma (RCC). Retrieved March 3, 2026 from https://www.merck.com/news/keytruda-pembrolizumab-plus-welireg-belzutifan-given-as-adjuvant-therapy-reduced-the-risk-of-disease-recurrence-or-death-by-28-compared-to-keytruda-monotherapy-in-certain-patients-with/

[3] Choi, et al. (2023) Belzutifan (MK-6482): Biology and Clinical Development in Solid Tumors. Curr Oncol Rep, https://doi.org/10.1007/s11912-022-01354-5

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