編者按：慢性乙型肝炎是全球范圍內(nèi)的一項(xiàng)重大健康挑戰(zhàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，全球約有2.54億人感染乙型肝炎病毒，每年新增感染者達(dá)120萬。當(dāng)下，慢性乙肝功能性治愈仍存在巨大未滿足的臨床需求，科學(xué)家正努力探索包括寡核苷酸療法在內(nèi)的新策略。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)乙肝等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

揭開神秘抗原的“真兇”

上世紀(jì)50年代，美國科學(xué)家巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士對(duì)血清蛋白的遺傳多態(tài)性產(chǎn)生興趣，試圖探究這些差異與疾病的關(guān)系。他選擇了一個(gè)巧妙的研究切入點(diǎn)：血友病患者。由于這類患者需要頻繁輸血，體內(nèi)可能產(chǎn)生針對(duì)供體血液中外來蛋白的抗體。利用這些抗體，可以檢測來自世界各地血液樣本中的不同抗原。

1963年，布隆伯格博士和同事發(fā)現(xiàn)了一種特殊抗體。用此抗體測試全球血清樣本時(shí)，它對(duì)一位澳大利亞原住民的血清產(chǎn)生了強(qiáng)烈反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)將這種新發(fā)現(xiàn)的抗原命名為“澳大利亞抗原”（Au）。

起初，他們發(fā)現(xiàn)Au在白血病患者中更為常見，因此推測其與白血病等惡性疾病有關(guān)。為深入研究，布隆伯格博士將目光轉(zhuǎn)向了具有白血病遺傳傾向的唐氏綜合征（DS）患者。緊接著，一項(xiàng)比較研究帶來了重要發(fā)現(xiàn)：生活在擁擠大型機(jī)構(gòu)的DS患者，Au攜帶率遠(yuǎn)高于居家患者。這一現(xiàn)象強(qiáng)烈提示，該抗原可能與某種傳染性病原體有關(guān)，而非單純的遺傳標(biāo)志。

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后續(xù)的長期隨訪結(jié)果顯示，一名最初Au抗原陰性的患者后來轉(zhuǎn)為陽性，并伴隨谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高——這是肝損傷的明確信號(hào)，表明該抗原與臨床肝炎之間存在關(guān)聯(lián)。更早些時(shí)候，科學(xué)家就曾預(yù)言存在一種通過血液傳播的肝炎病毒。布隆伯格博士的發(fā)現(xiàn)印證了這一假說。1972年，科學(xué)家通過電子顯微鏡捕捉到完整的病毒顆粒，最終確認(rèn)Au正是乙肝病毒的外衣蛋白。此后，Au被正式更名為乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。

這一發(fā)現(xiàn)不僅揭開了乙肝病毒的神秘面紗，更為人類抗擊肝炎提供了兩大關(guān)鍵武器：一是建立了可靠的獻(xiàn)血篩查體系，大幅降低了輸血導(dǎo)致的乙肝感染；二是為乙肝疫苗的誕生奠定了基礎(chǔ)。首款乙肝疫苗于1981年獲批上市，其有效率超過90%。乙肝疫苗也已成為全球使用最廣泛的疫苗之一，從根本上改變了人類與肝炎斗爭的格局。

應(yīng)對(duì)重大健康威脅

如今，科學(xué)家已經(jīng)知道HBsAg不僅是病毒組裝所必需的結(jié)構(gòu)蛋白，還大量存在于血液中，形成比完整病毒顆粒多數(shù)千倍甚至百萬倍的亞病毒顆粒。這些顆粒通過“免疫耗竭”機(jī)制，抑制機(jī)體T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)無法有效清除病毒。

目前，核苷（酸）類似物（NAs）是應(yīng)用廣泛的慢性乙肝治療藥物，代表性藥物包括恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋。這類藥物的作用機(jī)制是通過競爭性結(jié)合HBV聚合酶的活性位點(diǎn)，阻止病毒DNA鏈的延伸，從而有效抑制病毒復(fù)制。

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NAs的作用靶點(diǎn)位于病毒復(fù)制后期的DNA合成過程。它并不能直接影響病毒RNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，這也導(dǎo)致了NAs類藥物的治療局限性。因?yàn)榧词共《緩?fù)制被完全抑制，肝細(xì)胞中整合的HBV DNA片段以及共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）仍能持續(xù)轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生大量的HBsAg。這些表面抗原進(jìn)入血液后形成亞病毒顆粒，能持續(xù)存在并維持免疫耗竭狀態(tài)。

聚乙二醇干擾素-α（PEG-IFNα）是另一種獲批用于慢性乙肝治療的藥物。與直接抗病毒的NAs不同，PEG-IFNα通過激活宿主免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗病毒功能。然而，PEG-IFNα的臨床應(yīng)用面臨多重挑戰(zhàn)，例如發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛、骨髓抑制、情緒波動(dòng)等不良反應(yīng)常見，導(dǎo)致部分患者因無法耐受而中斷治療。

迎來乙肝治療新曙光

近年來，以干擾RNA（RNAi）和反義寡核苷酸（ASO）藥物為代表的寡核苷酸療法能精確靶向降解HBV mRNA，抑制病毒復(fù)制及抗原表達(dá)，且給藥頻率低，有望突破現(xiàn)有治療瓶頸，成為通往乙肝功能性治愈的重要方向。

去年11月，《自然-醫(yī)學(xué)》（

Nature Medicine

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就在今年1月，另一項(xiàng)研究展示了Elebsiran與另一類單克隆抗體Tobevibart聯(lián)用的新進(jìn)展。Tobevibart是一種工程化改造的全人源單克隆抗體，靶向HBsAg上的抗原環(huán)區(qū)域。在臨床前研究中，二者聯(lián)合使用能夠大幅降低血液中的HBsAg水平。機(jī)制上，Elebsiran通過RNAi機(jī)制從源頭減少HBsAg的合成，而Tobevibart則通過抗體介導(dǎo)的清除機(jī)制加速血液中已有HBsAg的清除。兩者互補(bǔ)作用，降低了HBsAg水平，有助于打破免疫耐受狀態(tài)，為后續(xù)免疫系統(tǒng)清除病毒創(chuàng)造條件。

除此之外，目前仍有十多款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療乙肝的潛力。例如新型非偶聯(lián)ASO藥物AHB-137可通過與乙肝病毒的RNA精準(zhǔn)匹配，招募肝細(xì)胞中的酶摧毀來自病毒的RNA。2期臨床數(shù)據(jù)顯示其單藥治療在第72周可達(dá)到30%的臨床治愈率；ASO藥物bepirovirsen在兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果，bepirovirsen在治療慢性乙肝中顯示出具有臨床意義的功能性治愈率。

一體化平臺(tái)賦能乙肝新藥研發(fā)

在乙肝療法的研發(fā)征途中，以RNAi和ASO為代表的寡核苷酸療法開辟了新的治療維度。這類技術(shù)繞開了傳統(tǒng)藥物的局限，從根本上抑制病毒蛋白的產(chǎn)生，從而大幅降低血液中的病毒抗原負(fù)荷。其長效、精準(zhǔn)的特性，為重建患者免疫應(yīng)答、最終實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”創(chuàng)造了可能性。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES平臺(tái)，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺(tái)，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，更好地造福全球病患。

比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺(tái)針對(duì)性地提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)。藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務(wù)支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進(jìn)臨床前研究。同時(shí)，可無縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大到從mmol到mol的任何規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

例如近年來，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)因其肝臟靶向性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)在合成GalNAc分子方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物，包括單-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶聯(lián)物等。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)賦能全球合作伙伴推動(dòng)包括新一代乙肝治療藥物在內(nèi)各類創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程，造福全球患者。

參考資料：

[1] Combination therapy with tobevibart and elebsiran potently reduces hepatitis B virus surface antigen levels in preclinical in vivo models. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2026). DOI: https://doi.org/10.1128/aac.01127-25

[2] Jinlin Hou, Wenhong Zhang, Qing Xie, et al. Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. Published December 4, 2024. N Engl J Med 2024;391:2098-2109. DOI: 10.1056/NEJMoa2405485

[3] Baruch Blumberg. Retrieved March 31, 2025, from https://www.hepb.org/about-us/baruch-blumberg-md-dphil/

[4] Baruch S. Blumberg Biographical. Retrieved February 28, 2026, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/blumberg/biographical/

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