肝細(xì)胞癌（HCC）是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，預(yù)后欠佳。多項(xiàng)研究提示腸道菌群失調(diào)可能促進(jìn)HCC發(fā)展，但腫瘤內(nèi)細(xì)菌除了通過(guò)代謝產(chǎn)物間接影響HCC的進(jìn)展，能否直接與腫瘤細(xì)胞發(fā)生互作，尚不明確。

近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘團(tuán)隊(duì)在Cell Host & Microbe上發(fā)表了一項(xiàng)題為Intratumoral bacteriumEnterocloster bolteaepromotes hepatocellular carcinoma progression by directly binding tumor cells的研究。該研究通過(guò)宏基因組測(cè)序和16S rRNA測(cè)序，首次發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌Enterocloster bolteae（E. bolteae）在HCC患者糞便顯著富集，且其豐度與患者預(yù)后不良正相關(guān)。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，E. bolteae能夠破壞腸道屏障完整性，易位至肝臟并直接黏附于腫瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)HCC進(jìn)展。機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)揭示E. bolteae的表面蛋白PbpT（青霉素結(jié)合轉(zhuǎn)肽酶結(jié)構(gòu)域蛋白）直接結(jié)合腫瘤細(xì)胞膜受體DSG1（desmoglein 1），這不僅增強(qiáng)了細(xì)菌的定植能力，還阻斷了DSG1的腫瘤抑制功能，進(jìn)而激活MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)131例HCC患者和37名健康人的糞便樣本進(jìn)行宏基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)

E. bolteae

在 HCC 組中顯著富集，且 E. bolteae 的 豐度與患者血清 AFP 水平升高、微血管侵犯 （ MVI ） 和較短的總生存期相關(guān)。 16S rRNA 測(cè)序和 FISH 實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步 驗(yàn)證 E. bolteae 在 HCC 腫瘤組織中的定植率顯著高于癌旁組織。在無(wú)菌小鼠和 SPF 小鼠模型中，

E. bolteae

灌胃 可破壞腸道黏液層和緊密連接蛋白（如 Claudin-3 和 E-cadherin ），增加腸道通透性，并促進(jìn)細(xì)菌向肝臟易位，進(jìn)而加速 DEN 、 HBV 或 MASH 等不同病因相關(guān) HCC 的進(jìn)展。

為闡明腫瘤內(nèi)細(xì)菌與腫瘤細(xì)胞的直接互作機(jī)制，研究者通過(guò)掃描電鏡和透射電鏡，觀察到

E. bolteae

可被腫瘤細(xì)胞微絨毛包裹并 侵入腫瘤細(xì)胞內(nèi) 。體外實(shí)驗(yàn)表明，

E. bolteae

的膜蛋白是 其發(fā)揮 促腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵。進(jìn)一步通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)、 f ar- w estern blot 和分子對(duì)接分析，鎖定 PbpT 為介導(dǎo)黏附的主要毒力因子。表面等離子共振（ SPR ）和免疫共沉淀證實(shí) PbpT 與 DSG1 具有高親和力結(jié)合。敲除 DSG1 后，

E. bolteae

的黏附能力顯著下降，但意外的是， DSG1 缺失本身會(huì)通過(guò)激活 EGFR/MAPK 通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，提示 PbpT 可能通過(guò) “ 劫持 ”DSG1 的腫瘤抑制功能而發(fā)揮促癌作用。

該研究首次報(bào)道了E. bolteae作為HCC的獨(dú)立致病菌，還提出了“細(xì)菌-宿主受體直接互作”調(diào)控腫瘤信號(hào)通路的模式。與以往依賴TLR4等炎癥通路的機(jī)制不同，

E. bolteae

通過(guò) 破壞腫瘤細(xì)胞抑癌分子的功能， 實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)操控，這為理解微生物在腫瘤微環(huán)境中的角色提供了新視角。此外，靶向 PbpT 的干預(yù)策略展現(xiàn)出良好的轉(zhuǎn)化潛力，有望成為 HCC 個(gè)體化治療的新突破口。

該論文第一作者是中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院匡銘教授博士后任旭鑫。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院副院長(zhǎng)、肝膽胰外科中心主任匡銘教授是論文的最后通訊作者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院胡世賢教授、曾雪貞教授、腫瘤科龍健婷教授、許麗霞教授是論文的共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00045-4

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