在我們的大腦外圍，有一道極其嚴密的物理防線——血腦屏障（Blood-Brain Barrier）。

對于脆弱的腦神經(jīng)而言，它是最忠誠的衛(wèi)士，阻擋血液中潛在的毒素和病原體；但對想要攻克阿爾茨海默?。ˋD）和大腦衰老的科學家來說，它卻是一面令人絕望的“嘆息之墻”。因為這堵墻實在太嚴密了，高達98%的中樞神經(jīng)藥物都會被它無情地拒之門外[1]。

于是過去幾十年中，全世界的醫(yī)藥巨頭都在撞同一堵南墻：絞盡腦汁地發(fā)明各種化學載體，試圖讓藥物穿透這堵墻，進入大腦內(nèi)部去清除垃圾。但結果卻往往不盡人意。

但近日，發(fā)表在頂尖學術期刊《Cell》上的文章，提出了一個特別的思路：我們也許根本不需要費勁心思地“撞破南墻”，解開認知衰老的鑰匙，也許就掛在城墻外[2]。

Part1 意想不到的思路

線索來自一個看似毫不相關的行為——運動。

眾所周知，運動能顯著逆轉大腦衰老，改善記憶。無論是在健康老年人，還是在AD模型中，運動都能改善突觸可塑性、延緩記憶衰老。

幾年前，同一個作者團隊發(fā)現(xiàn)，長期運動會顯著提高一種叫做GPLD1的蛋白的濃度[3]。這是一種在運動刺激下，由肝臟大量分泌并釋放到血液中的酶。而且當研究者將富含GPLD1的血漿輸注給久坐老年小鼠時，它們不需要親自運動，認知能力就能得到改善。

但是就像我們前面說的，GPLD1作為一種大分子酶，同樣被血腦屏障攔在了外面，根本進不去大腦。

除非……它的工作地點，本來就不在城墻以內(nèi)。

Part2 GPLD1：上班，在哪都可以

血腦屏障并不是生硬的、不會變化的水泥墻，而是由一層緊密相連的腦血管內(nèi)皮細胞（BECs）構成的“智能海關”。在年輕健康時，它既能把毒素擋在門外，又能精準地把營養(yǎng)運進大腦。

而隨著衰老或AD的發(fā)生，它的微觀結構遭到破壞，通透性增加，有害物質(zhì)順著裂縫滲入大腦實質(zhì)，引發(fā)神經(jīng)炎癥和認知衰退。

圖注：血腦屏障的微觀結構

既然GPLD1并沒有進入血腦屏障，科學家就將目光聚焦到了它本身的構成——BECs。他們利用單細胞RNA測序等技術，對年輕小鼠和衰老小鼠的腦血管進行了系統(tǒng)的對比。

很快，他們發(fā)現(xiàn)在衰老小鼠的腦血管面向血液的那一側（血管腔面），一種名叫TNAP（組織非特異性堿性磷酸酶）的膜蛋白數(shù)量出現(xiàn)了爆發(fā)式的增長。

圖注：紅色熒光表示TNAP，可以看出在衰老組織中TNAP出現(xiàn)了大幅增加

TNAP對科學家來說并不陌生，它廣泛存在于血管內(nèi)皮表面，參與調(diào)節(jié)血管通透性和炎癥反應?？茖W家在年輕小鼠腦血管中人為誘導TNAP升高，證實了血腦屏障受損和認知能力下降的效應。

那么，肝臟分泌的GPLD1和血管壁上的TNAP，又有什么關系呢？

這正是大自然最精妙的設計。從分子生物學的角度看，GPLD1本身就是一種特殊的酶，它的本職工作就是一把“分子剪刀”——專門用來剪斷那些像TNAP一樣錨定在細胞膜上的蛋白。

圖注：增加衰老小鼠體內(nèi)的GPLD1后，TNAP的濃度顯著下降了

這個過程很清晰了：運動時，肝臟釋放的GPLD1進入血液，順著血液循環(huán)來到大腦的入口后，直接在墻外“開工”，把依附在血管外壁上的TNAP大量剪除、剝落。

體內(nèi)外的多項實驗都捕捉到了這個過程。科學家發(fā)現(xiàn)，隨著TNAP被剪除、活性大幅下降，原本衰老的血腦屏障重新開始自我修復，營養(yǎng)運輸通道重新打開。而內(nèi)部的大腦神經(jīng)元，也自然地在這個干凈、穩(wěn)定的微環(huán)境中迎來了“第二春”，衰老小鼠的記憶力隨之大幅回升。

圖注：小鼠海馬血管的NHS生物素滲漏情況，在對衰老小鼠進行GPLD1干預后，營養(yǎng)素的滲漏顯著地下降了

大腦擁有了完成自救的機會，這還不是最激動人心的地方。對于敏銳的藥物學家來說，這個發(fā)現(xiàn)無異于打開了一扇新世界的大門：既然已經(jīng)精準地找到了TNAP，那我們是不是直接可以不要運動、連GPLD1都不要，直接用藥物去針對TNAP呢？

Part3 不進大腦的“護腦神藥”

聽起來會不會有點“過河拆橋”？運動、肝臟分泌GPLD1，這個方案明明很順理成章啊，有這種不用藥的方式，為什么不要呢？

因為不是所有老人，比如生病的、衰弱的老人，都擁有持續(xù)運動的能力。運動能夠保護認知，在無奈的現(xiàn)實面前有時是一句“正確的廢話”。

那把GPLD1做成藥呢？也不行。因為本質(zhì)上，GPLD1是一把“無差別剪刀”，人體內(nèi)有超過 100種膜蛋白都可以被它修剪。一旦失去天然的生理平衡，它極有可能在血液中“誤傷”其他無辜的正常蛋白。

好在，當目標改變?yōu)榫珳实腡NAP后，有一個現(xiàn)成的替代品出現(xiàn)了——一種名為SBI-425的口服TNAP抑制劑。（派派os：以前這個藥由于只能在血液里打轉，進不去血腦屏障，還被認為是“致命缺陷”呢。垃圾就是放錯位置的寶藏?。ǎ啶亍洌?/p>

研究人員將這種口服藥喂給了患有嚴重AD的小鼠，它們的大腦中已經(jīng)布滿了β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，認知能力也大幅衰退。

圖注：服用TNAP抑制劑后，AD模型小鼠大腦中的Aβ大幅下降

大概3周后，奇跡精準降臨：只在血液中循環(huán)的SBI-425，精準地抑制住了腦血管外壁上的TNAP。顯微鏡下，AD小鼠腦內(nèi)的Aβ被大幅清除；行為學中，AD小鼠的學習記憶能力大幅回升。

這個效果，稱作“隔山打?！币埠敛贿^分。

結語

需要指出的是，文中大顯神威的口服藥SBI-425，目前仍屬于實驗室級別的研究化合物。它在小鼠體內(nèi)的驚人潛力，并不意味著我們明天就能在藥店買到它。要將其轉化為真正的人類處方，科學家們還需要開展嚴謹?shù)娜梭w臨床試驗，去確證它在人體內(nèi)的絕對安全與有效。

不過，這并不妨礙這是一個激動人心的研究。

面對認知衰退，我們似乎不必非要和那98%的失敗率“死磕”；而運動之所以改善認知，未必是因為神經(jīng)元更活躍，而可能是因為血管更健康了。保護大腦的鑰匙，真的就掛在城墻外。

既然墻外有光，何必非要破墻而入呢？

[1] Pardridge W. M. (2005). The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2(1), 3–14. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.1.3

[2] Bieri, G., Pratt, K. J. B., Fuseya, Y., Aghayev, T., Sucharov, J., Horowitz, A. M., Philp, A. R., Fonseca-Valencia, K., Chu, R., Phan, M., Remesal, L., Wang, S. J., Yang, A. C., Casaletto, K. B., & Villeda, S. A. (2026). Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer's-related memory loss via vasculature. Cell, S0092-8674(26)00111-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024

[3] Horowitz, A. M., Fan, X., Bieri, G., Smith, L. K., Sanchez-Diaz, C. I., Schroer, A. B., Gontier, G., Casaletto, K. B., Kramer, J. H., Williams, K. E., & Villeda, S. A. (2020). Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science (New York, N.Y.), 369(6500), 167–173. https://doi.org/10.1126/science.aaw2622