摘要:曾經(jīng)被判定為“不治之癥”的黑色素瘤，在近十年迎來治療革命，免疫檢查點抑制劑分子靶向治療的問世讓晚期患者長期生存成為現(xiàn)實。本文梳理了黑色素瘤主流治療手段的臨床應用、療效與痛點，解析了BRAF突變、免疫耐藥等核心問題的應對策略，同時介紹了個性化疫苗、細胞療法等新興療法的突破，也探討了不同亞型黑色素瘤的分型治療思路，為大家呈現(xiàn)黑色素瘤藥物治療的全圖景與未來方向。

一、黑色素瘤治療的十年逆襲：從絕境到曙光

黑色素瘤是惡性程度極高的皮膚癌，2011年前晚期患者5年生存率僅約6%，中位生存期不足8個月，堪稱絕癥。而隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）和靶向激酶抑制劑的應用，這一現(xiàn)狀被徹底改寫。免疫治療讓患者中位生存期延長至5-6年，聯(lián)合免疫療法更是讓10年生存率達到50%，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤從此從“必死之癥”變成了能實現(xiàn)持續(xù)緩解的疾病，這是腫瘤治療領域當之無愧的里程碑。

二、免疫檢查點抑制劑：激活自身免疫的抗癌利器

免疫檢查點就像免疫系統(tǒng)的“剎車”，CTLA-4、PD-1、LAG-3等分子會抑制T細胞活性，而黑色素瘤恰恰會利用這一點逃避免疫攻擊（圖1，來源：cancers-18-00382.pdf）。ICIs的核心作用就是松開這些“剎車”，讓T細胞重新識別并殺傷腫瘤細胞，黑色素瘤的高突變負荷也讓它對免疫治療格外敏感。

首個獲批的CTLA-4抑制劑伊匹木單抗雖實現(xiàn)了生存獲益，但有效率僅10%-15%，副作用也較明顯。后續(xù)PD-1抑制劑帕博利珠單抗、納武利尤單抗表現(xiàn)更優(yōu)，單藥有效率達30%-45%，5年生存率超40%，安全性也大幅提升。而納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的雙免疫方案，更是將有效率提至58%，中位生存期達6年，成為符合條件患者的一線標準治療。

PD-1/LAG-3聯(lián)合療法也在2022年獲批，針對T細胞耗竭的新通路，讓部分對PD-1單藥耐藥的患者也能產(chǎn)生響應，為免疫治療拓展了新的邊界。但免疫治療并非萬能，原發(fā)性和獲得性耐藥仍是最大難題，腫瘤自身抗原呈遞缺陷、免疫抑制性微環(huán)境，都是導致耐藥的關鍵原因。

圖1 黑色素瘤中的免疫檢查點通路及黑色素瘤特異性免疫逃逸機制

該示意圖展示了腫瘤細胞、T細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞間的關鍵相互作用，標注了PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性軸，以及CD28–CD80/86、OX40等共刺激信號，清晰呈現(xiàn)黑色素瘤的免疫逃逸核心機制。

三、分子靶向治療：精準打擊BRAF突變的專屬武器

約20%-40%的皮膚黑色素瘤存在BRAF V600E/K突變，這一突變會持續(xù)激活MAPK通路，驅(qū)動腫瘤瘋狂生長。BRAF抑制劑單藥雖能快速縮瘤，但中位無進展生存期僅6-7個月，耐藥來得極快。而BRAF+MEK雙靶聯(lián)合治療，能更徹底阻斷MAPK通路，將5年生存率從22%提升至34%，也成為BRAF突變患者的一線標準方案。

雙靶治療也會面臨耐藥問題，腫瘤會通過NRAS突變、PI3K-AKT通路激活等方式繞開抑制，因此科研人員也在探索新方向：下一代ERK抑制劑、PI3K/CDK4/6抑制劑的三聯(lián)方案，以及BRAF抑制劑的間歇給藥策略，都在嘗試延緩耐藥。而靶向治療聯(lián)合免疫治療的組合，雖在部分試驗中展現(xiàn)高有效率，但毒性疊加、療效不一致的問題仍需解決，僅適用于精準篩選的患者。

除了BRAF，NRAS、c-KIT、NTRK等靶點也有相應的探索方向，只是這些靶點突變率更低，尚無成熟的標準治療，仍是未被滿足的臨床需求（表1）。

表1 目前正在研究的黑色素瘤新型療法（按類別劃分：分子靶向藥物、免疫檢查點分子及其他靶點）

分類

靶點

分子靶向治療

NRAS（目前以MEK抑制劑替代）、c-KIT、NTRK、VEGF

免疫檢查點抑制劑

LAG3、TIGIT、TIM-3

其他

細胞因子治療（IL-2、IL-21、IL-15）、個性化癌癥疫苗（mRNA、多肽、DNA疫苗）、過繼性細胞治療（TILs、TCRs）、雙特異性抗體與T細胞銜接器（gp100/CD3）、溶瘤病毒（T-VEC）、PARP抑制劑、代謝和表觀遺傳靶點（IDO抑制劑、HDAC抑制劑）、PAI-1抑制劑

四、新興療法：解鎖黑色素瘤治療的更多可能

在免疫和靶向的基礎上，一系列新興療法正在快速發(fā)展，為耐藥、難治性黑色素瘤患者帶來新希望。個性化mRNA疫苗是一大亮點，基于患者腫瘤突變的mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗，能將高危切除后患者的復發(fā)風險降低44%-50%，目前已進入III期試驗，有望成為首個獲批的黑色素瘤癌癥疫苗。

過繼性細胞治療中的TIL療法，對難治性黑色素瘤的整體有效率達36%，部分患者實現(xiàn)完全緩解，若獲批將成為免疫和靶向失敗后的重要選擇。雙特異性抗體如替本福司，靶向gp100抗原和CD3，讓既往療效不佳的葡萄膜黑色素瘤患者中位生存期從16.9個月延長至21.7個月，實現(xiàn)了該亞型的治療突破。

溶瘤病毒T-VEC是首個獲批的實體瘤溶瘤病毒療法，能選擇性殺傷腫瘤細胞并激活全身免疫，與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用還能將有效率翻倍，讓“冷腫瘤”變“熱”，大幅提升免疫治療效果。此外，PARP抑制劑、PAI-1抑制劑等也在特定亞型或耐藥患者中展現(xiàn)出初步療效，為精準治療添磚加瓦。

五、分型治療：黑色素瘤并非“一刀切”，亞型差異是關鍵

黑色素瘤并非單一疾病，皮膚、肢端、黏膜、葡萄膜黑色素瘤的生物學特征天差地別，治療思路也需量身定制。皮膚黑色素瘤多由紫外線誘導，突變負荷高，對免疫治療響應最好，BRAF突變率也最高，免疫+靶向的選擇最豐富。

肢端和黏膜黑色素瘤突變負荷低，KIT突變更常見，對免疫治療的響應率遠低于皮膚亞型，BRAF靶向治療的適用人群也更少，目前主要依賴免疫治療聯(lián)合局部治療，或探索KIT抑制劑等小眾靶點。葡萄膜黑色素瘤是最特殊的亞型，幾乎無BRAF突變，對傳統(tǒng)免疫治療不敏感，替本福司的獲批成為其首個針對性療法，也讓分型治療的重要性愈發(fā)凸顯。

六、臨床實踐與未來挑戰(zhàn)：從循證到精準，攻克耐藥與毒性

當前黑色素瘤的臨床指南已形成明確的治療體系：晚期患者優(yōu)先免疫治療，BRAF突變患者可根據(jù)腫瘤負荷選擇雙靶或免疫，術后輔助治療則有PD-1抑制劑或雙靶方案可選。Biomarker是精準治療的核心，BRAF突變狀態(tài)是必檢項目，HLA-A*02:01、ctDNA等也在特定場景下指導治療選擇，而PD-L1、TMB雖有參考價值，但暫未成為常規(guī)篩選指標。

臨床治療仍面臨兩大核心難題：耐藥和毒性。免疫耐藥可通過聯(lián)合新靶點抑制劑、溶瘤病毒等方式解決，靶向耐藥則可嘗試間歇給藥、下一代抑制劑；而免疫相關不良反應（irAEs）、靶向治療的發(fā)熱、光敏性等副作用，需要多學科管理，也在探索劑量優(yōu)化、停藥策略來平衡療效和安全性。

治療順序也尤為關鍵，BRAF突變患者先免疫后靶向的策略，能獲得更持久的生存獲益，僅在腫瘤負荷極高、急需縮瘤時才優(yōu)先靶向治療。而局部治療如手術、放療與系統(tǒng)治療的結(jié)合，也能進一步提升療效，尤其對寡轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移患者意義重大。

七、未來展望：個性化治療成為核心，慢病管理不再遙遠

黑色素瘤的治療正朝著全周期個性化管理邁進，未來biomarker將更精準，通過基因組、免疫組學特征，為患者匹配最適合的治療方案，甚至預測耐藥和毒性。新興療法的聯(lián)合也將成為主流，如PD-1+TIGIT抑制劑的聯(lián)合試驗正在開展，個性化疫苗+免疫治療也有望成為術后輔助的新標準。

細胞療法、表觀遺傳治療、代謝靶點抑制劑等新方向，也在不斷挖掘黑色素瘤的治療潛力，而隨著長期生存患者的增多，黑色素瘤也將逐漸成為可控制的慢性疾病，生存質(zhì)量和長期毒性管理也會成為研究重點。從曾經(jīng)的絕癥到如今的慢病化，黑色素瘤的治療革命仍在繼續(xù)，相信隨著科研的深入，會有更多患者實現(xiàn)治愈或長期帶瘤生存。

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