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2月6日，《自然-通訊》雜志發(fā)表了一項(xiàng)徐兵河院士領(lǐng)銜、來(lái)凱醫(yī)藥AKT抑制劑Afuresertib（LAE002）聯(lián)合氟維司群治療經(jīng)治HR+/HER2-晚期乳腺癌1b期臨床研究結(jié)果，該聯(lián)合療法在攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變?nèi)橄侔┗颊咧姓宫F(xiàn)出潛力的療效、安全性結(jié)果。

該刊文的發(fā)表，不僅展現(xiàn)了該臨床研究在設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)性、過(guò)程透明度、結(jié)果質(zhì)量等達(dá)到了國(guó)際水平；徐院士在論文結(jié)尾強(qiáng)調(diào)了研究驗(yàn)證了Afuresertib（LAE002）組合的療效前景和良好安全性表現(xiàn)，同時(shí)也一定程度揭示了齊魯制藥為何在即將到來(lái)的三期揭盲前就率先以不菲的交易金額先拿下來(lái)凱醫(yī)藥的大中華區(qū)權(quán)益。

目前，來(lái)凱醫(yī)藥Afuresertib關(guān)鍵III期（AFFIRM-205）臨床進(jìn)行中，并有望在2026上半年讀出數(shù)據(jù)并遞交國(guó)內(nèi)一類(lèi)新藥申請(qǐng)（NDA）。最新刊登的1b結(jié)果展示了不少增量信心，給未來(lái)三期大概率陽(yáng)性結(jié)果的讀出注入了一劑強(qiáng)心劑。

01

開(kāi)放性探索研究：AKT抑制劑的精準(zhǔn)療效

來(lái)凱醫(yī)藥Afuresertib的1b期及III期（AFFIRM-205）研究均針對(duì)HR+/HER2-乳腺癌患者，是乳腺癌領(lǐng)域最大的細(xì)分市場(chǎng)；HR+/HER2-分型是乳腺癌分型中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占乳腺癌總?cè)巳旱?0%-75%。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年全球乳腺癌藥物市場(chǎng)約382億美元，預(yù)計(jì)2032年將達(dá)到712億美元，其中HER2-分型市場(chǎng)達(dá)到335億美元。

結(jié)合全球HR+/HER2-乳腺癌治療指南路徑，一線(xiàn)治療標(biāo)準(zhǔn)CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療把無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）從約14-16個(gè)月提升到約26-33個(gè)月；但一旦CDK4/6抑制劑進(jìn)展后，后續(xù)的內(nèi)分泌治療的療效都不佳，二線(xiàn)及后線(xiàn)患者存在巨大未滿(mǎn)足臨床需求。

值得注意的是，PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌極常見(jiàn)異常并與ET、CDK4/6抑制劑耐藥相關(guān)，其中PIK3CA突變發(fā)生率高（約28%–46%，部分研究與真實(shí)世界可至40%），是關(guān)鍵下游逃逸靶點(diǎn)通路。NCCN/CSCO一致推薦CDK4/6抑制劑經(jīng)治后患者先按通路突變不同進(jìn)行后線(xiàn)治療的選擇：PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變優(yōu)先選擇PI3Kα/AKT/mTOR抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，這彰顯了PI3Kα/AKT/mTOR抑制劑在二線(xiàn)及以后HR+/HER2-乳腺癌市場(chǎng)的巨大價(jià)值。

值得關(guān)注的是，Afuresertib本次公布1b期是一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽的探索研究，在完美驗(yàn)證上面陳述的同時(shí)最大化展示了其臨床價(jià)值。

1b期研究在入組時(shí)并未對(duì)PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變作為乳腺癌患者硬性入組標(biāo)準(zhǔn)（而是開(kāi)展回顧性/探索性NGS分析），這樣設(shè)計(jì)展現(xiàn)了Afuresertib在針對(duì)不同人群（涵蓋生物標(biāo)志物陽(yáng)性/陰性以及突變疊加人群）的潛力探索，展示不同人群的療效結(jié)果。同時(shí)，該研究入組了較高比例的CDK4/6抑制劑治療失敗的患者（31例中的20例），以展現(xiàn)AKT抑制劑對(duì)該類(lèi)患者的治療潛力。

直接上結(jié)論，Afuresertib在多種突變?nèi)巳褐兄委煗摿ν怀?，具備廣譜治療藥物特征。

以跨試驗(yàn)總體人群比較，1b中來(lái)凱醫(yī)藥Afuresertib的mPFS為8.2個(gè)月（28/31中國(guó)人）；阿斯利康Capivasertib全球研究整體mPFS為7.2個(gè)月，中國(guó)人群整體mPFS為6.9個(gè)月；通路改變?nèi)巳褐?，Capivasertib全球研究整體mPFS為7.3個(gè)月，中國(guó)人群整體mPFS為5.7個(gè)月。

再細(xì)化到不同亞組人群中，Afuresertib至少在三大人群中具備巨大治療潛力：

1）在伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變患者：comfirmed ORR為33.3%，mPFS為7.3個(gè)月；

2）ESR1突變并伴隨PIK3CA/AKT1/PTEN共突變）：ORR為42.9%，mPFS為8.2個(gè)月；

3）既往接受CDK4/6抑制劑后進(jìn)展者：1b研究雖未展示具體數(shù)據(jù)，但在CDK4/6抑制劑經(jīng)治亞組（20/31）中觀察到抗腫瘤活性。

目前，Afuresertib在乳腺癌領(lǐng)域聚焦于治療HR+/HER2-、且PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者，基于Afuresertib的1b探索性研究，其有望進(jìn)軍更多其他分型方向。當(dāng)然目前該1b的研究樣本量還是相對(duì)較少，期待后續(xù)大樣本量的III期結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證afuresertib的出色的療效。

02

百舸爭(zhēng)流，安全性可控的巨大價(jià)值

前面提到，國(guó)內(nèi)外指南均推薦在一線(xiàn)CDK4/6抑制劑經(jīng)治后優(yōu)先通路分型，由于PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變（尤其是PIK3CA突變占比較大），獲批的新一代PI3Kα/AKT抑制劑展現(xiàn)出巨大商業(yè)化潛力，包括Inavolisib（一線(xiàn)PIK3CA突變/二線(xiàn)三期臨床）、Alpelisib（二線(xiàn)PIK3CA突變）和Capivasertib（二線(xiàn)PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變）。

在多個(gè)競(jìng)品同臺(tái)競(jìng)技的背景下，安全性成為商業(yè)化超車(chē)的核心優(yōu)勢(shì)。

以同樣在二線(xiàn)轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌獲得FDA批準(zhǔn)的Capivasertib (阿斯利康) 和Alpelisib (諾華) 為例，由于Alpelisib存在較高的嚴(yán)重高血糖副反應(yīng)發(fā)生率（≥3級(jí)高血糖≈36.6%、永久停藥率6%），2019年獲批以來(lái)銷(xiāo)售近兩年停滯在5億美元的水平；2023年底獲批的Capivasertib憑借著更優(yōu)的安全性（≥3級(jí)腹瀉約9.2%、≥3級(jí)皮疹約12.1%，多數(shù)發(fā)生在前1-2周，較高血糖代謝反應(yīng)更加友好可控），同周期的銷(xiāo)售額已快速超越Alpelisib，最新2025年銷(xiāo)售額7.28億美元，海外機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)2026年銷(xiāo)售將破10億美元。

基于AKT抑制劑Capivasertib較PI3Kα 抑制劑Alpelisib安全性?xún)?yōu)勢(shì)，來(lái)凱醫(yī)藥Afuresertib有望在AKT抑制劑賽道提升患者耐受性上更上一層樓，進(jìn)一步加固同類(lèi)最佳藥物潛力。

聚焦Afuresertib的1b期安全性數(shù)據(jù)，展現(xiàn)了較佳的安全性和耐受性。在≥3級(jí)的高血糖、腹瀉、皮疹發(fā)生率及永久停藥率核心指標(biāo)層面展現(xiàn)出十足的潛力：Afuresertib≥3級(jí)高血糖發(fā)生率為0%（Capivasertib為2.3%）、≥3級(jí)腹瀉和≥3級(jí)皮疹發(fā)生率為9.7%和3.2%（Capivasertib分別為9.3%、12.1%）、因AE導(dǎo)致的永久停藥率為0%（Capivasertib為13%），以上跨試驗(yàn)比較均采用CAPItello291研究數(shù)據(jù)。

從給藥周期和劑量角度，進(jìn)一步凸顯了Afuresertib的安全優(yōu)勢(shì)。Capivasertib四天給藥（一日兩次）/三天休息的給藥方式，與其毒性有關(guān)。Afuresertib則可每日一次連續(xù)給藥，且單次用藥劑量比Capivasertib低 （125mg Vs 400mg)，即可達(dá)到顯著療效，對(duì)患者依從性更佳。

Capivasertib的商業(yè)化彎道超車(chē)Alpelisib，彰顯了AKT抑制劑安全性更受市場(chǎng)青睞；來(lái)凱醫(yī)藥的Afuresertib有望憑借更可控的安全耐受性潛力，在未來(lái)全球二線(xiàn)轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌大市場(chǎng)獲得極高的市場(chǎng)份額。

03

三期臨床撞線(xiàn)？提供更堅(jiān)實(shí)臨床證據(jù)

2025年11月，齊魯制藥以5.3億元不可退還首付與臨床開(kāi)發(fā)里程碑，加上最高20.45億元總包獲得了Afuresertib的中國(guó)權(quán)益。5.3億人民幣的前置對(duì)價(jià)并且還只是中國(guó)權(quán)益，在國(guó)內(nèi)藥物權(quán)益交易歷史上絕對(duì)算第一梯隊(duì)水平，相信齊魯制藥看到了非常篤定的積極信號(hào)，同時(shí)已公布的1b研究已經(jīng)對(duì)后續(xù)三期研究成功有了超正向的指引反饋。

結(jié)合Afuresertib的1b期臨床數(shù)據(jù)與三期（AFFIRM-205）臨床設(shè)計(jì)，對(duì)于AFFIRM-205研究的后續(xù)成功提供了扎實(shí)指向和證據(jù)：

1）三期研究明確入組攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變的晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者，這大類(lèi)人群在1b研究有了較為明確的療效信號(hào)證據(jù)（涵蓋ESR1共突變患者，療效突出）；

2）1b研究中CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者比例在64.5% ，三期入組需經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，意味著三期有更高比例的CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者，更加符合在真實(shí)人群中的療效。未來(lái)可覆蓋巨大未滿(mǎn)足臨床需求人群。

目前綜合看，三期陽(yáng)性結(jié)果大概率板上釘釘。對(duì)于齊魯制藥而言，僅僅PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變HR+/HER2-晚期乳腺癌市場(chǎng)可能就值回票價(jià)。

據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2022年中國(guó)乳腺癌新發(fā)約35.7萬(wàn)例，HR+/HER2-（最常見(jiàn)亞型，占比70%）新發(fā)人數(shù)約25萬(wàn)，考慮到PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變約占40%測(cè)算患者池為10萬(wàn)人，而二線(xiàn)患者按50%測(cè)算則對(duì)應(yīng)5萬(wàn)人；參考目前Capivasertib進(jìn)醫(yī)保后年費(fèi)用為8-12萬(wàn)元（取中位值10萬(wàn)/年），趨近于醫(yī)保目錄小分子創(chuàng)新藥平均水平，國(guó)內(nèi)二線(xiàn)PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變HR+/HER2-乳腺癌市場(chǎng)約為50億元。保守測(cè)算，Afuresertib未來(lái)在齊魯制藥商業(yè)化團(tuán)隊(duì)下，占據(jù)25-30%市場(chǎng)份額是可以預(yù)期的，該適應(yīng)癥至少有望達(dá)到15億元銷(xiāo)售峰值。

另外，本次公布的1b期研究?jī)H僅展示了Afuresertib在乳腺癌的潛力，來(lái)凱醫(yī)藥正在推進(jìn)其他如前列腺癌及其他實(shí)體瘤適應(yīng)癥， Afuresertib廣譜治療市場(chǎng)潛力值得期待。

（圖源：來(lái)凱醫(yī)藥官網(wǎng)）

結(jié)語(yǔ)：在海內(nèi)外對(duì)CDK4/6抑制劑經(jīng)治的HR+/HER2-乳腺癌巨大未滿(mǎn)足臨床需求市場(chǎng)趨之若鶩的背景下，我們?cè)?026上半年可能將見(jiàn)證一款全球同類(lèi)最佳的AKT抑制劑重磅炸彈Afuresertib的成藥，這將是來(lái)凱醫(yī)藥的基本面進(jìn)一步進(jìn)化。

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