2026年2月19日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等團(tuán)隊(duì)在Neuron期刊上發(fā)表了文章Spatial and single-cell transcriptomic atlas of human suprachiasmatic nucleus。該研究首次在單細(xì)胞水平上重構(gòu)了人類視交叉上核（SCN）——即調(diào)控晝夜節(jié)律行為的核心腦區(qū)——的細(xì)胞構(gòu)筑與空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，并系統(tǒng)解析了人類SCN的神經(jīng)元亞型。通過對(duì)圖譜的深度挖掘，研究揭示了人類SCN特有的神經(jīng)肽信號(hào)通路和跨物種保守的基因調(diào)控程序，并發(fā)現(xiàn)了與人群中時(shí)型差異相關(guān)的潛在神經(jīng)機(jī)制。

圖1 本研究主要成果示意圖

晝夜節(jié)律是生物體為適應(yīng)地球24小時(shí)周期性環(huán)境變化而進(jìn)化出的內(nèi)源性計(jì)時(shí)機(jī)制，對(duì)動(dòng)物行為（如睡眠-覺醒周期）和生理過程（如體溫調(diào)節(jié)）具有廣泛調(diào)節(jié)作用。節(jié)律紊亂可導(dǎo)致睡眠障礙、精神疾病、代謝異常、癌癥及心腦血管疾病等多種健康問題，對(duì)人類健康和社會(huì)發(fā)展構(gòu)成重要影響。在分子層面，晝夜節(jié)律由一系列核心時(shí)鐘基因構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路維持，相關(guān)機(jī)制研究曾獲得2017年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。盡管幾乎所有細(xì)胞都具備內(nèi)在的節(jié)律機(jī)制，但大腦中眾多節(jié)律相關(guān)神經(jīng)元通過復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同調(diào)控全身節(jié)律行為。哺乳動(dòng)物的主晝夜節(jié)律鐘位于下丘腦視交叉上核，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)其他腦區(qū)及外周組織的節(jié)律同步。重構(gòu)并解析大腦節(jié)律時(shí)鐘網(wǎng)絡(luò)的精細(xì)結(jié)構(gòu)與功能，是理解節(jié)律行為神經(jīng)機(jī)制的關(guān)鍵，但目前該網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與功能仍存在大量未知。

為探索上述問題，腦智卓越中心嚴(yán)軍研究組此前已繪制小鼠SCN的時(shí)空單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，完成了結(jié)構(gòu)重構(gòu)與神經(jīng)元亞型鑒定（Wen et al., 2020），并發(fā)現(xiàn)了一類新型SCN神經(jīng)元——CCK神經(jīng)元。進(jìn)一步功能研究揭示，CCK神經(jīng)元在維持晝夜節(jié)律穩(wěn)定性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用（Xie et al., 2023）。然而，上述研究?jī)H在嚙齒類動(dòng)物（小鼠）中進(jìn)行，其結(jié)果并不能直接推廣至人類生物鐘研究。此外，人類群體在日常節(jié)律行為中表現(xiàn)出不同的時(shí)間偏好，稱為時(shí)型，如“早起型”和“晚睡型”。盡管全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已發(fā)現(xiàn)眾多與人類時(shí)型相關(guān)的候選基因，但這些基因是否及如何影響人類SCN功能仍不清楚。因此，對(duì)人類SCN結(jié)構(gòu)與功能的研究將有助于推動(dòng)晝夜節(jié)律相關(guān)疾病的臨床探索。

在本研究中，研究人員綜合運(yùn)用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、單核RNA測(cè)序技術(shù)以及基于深度學(xué)習(xí)的組織學(xué)分析，構(gòu)建了整合組織學(xué)信息、細(xì)胞組成及基因表達(dá)譜的人類SCN細(xì)胞圖譜。通過對(duì)人類SCN三維結(jié)構(gòu)的全面重構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其富含血管網(wǎng)絡(luò)，并通過這些血管與終板血管器（OVLT）相連，暗示SCN可能通過此門靜脈系統(tǒng)控制其他腦區(qū)的節(jié)律活動(dòng)。研究進(jìn)一步鑒定了七種具有特異性轉(zhuǎn)錄組和空間分布特征的人類SCN神經(jīng)元亞型。通過與小鼠及以獼猴為代表的非人靈長類SCN轉(zhuǎn)錄組比較，揭示了由轉(zhuǎn)錄因子LHX1和RORB調(diào)控的SCN基因模塊與功能分區(qū)在物種間的高度保守性。同時(shí)，跨物種比較分析表明，人類SCN的神經(jīng)肽信號(hào)網(wǎng)絡(luò)經(jīng)歷了顯著重組。最后，研究人員將GWAS相關(guān)基因映射至人類SCN圖譜，發(fā)現(xiàn)AVP/NMS神經(jīng)元亞型富集了與人類早起時(shí)型相關(guān)的基因，為人群中時(shí)型差異的神經(jīng)機(jī)制提供了潛在解釋。

綜上，該研究首次繪制了全面的人類SCN細(xì)胞圖譜，為基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)研究提供了重要資源，也為理解人類生物鐘的分子與神經(jīng)機(jī)制提供了重要依據(jù)。

腦智卓越中心嚴(yán)軍研究員、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李文生教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)外科張曉彪主任為論文共同通訊作者。中山醫(yī)院神經(jīng)外科楊喬喬博士，腦智卓越中心王海芳博士、高樂博士為論文共同第一作者。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)00988-2

制版人： 十一

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