肺纖維化是一類進行性、致死性疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，長期以來主要聚焦于成纖維細胞異常激活。然而，越來越多研究提示血管內(nèi)皮細胞在炎癥放大與免疫微環(huán)境重塑中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，但其核心分子機制尚不清晰。

近日，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院李一飛/華益民/丁楅森教授團隊在國際期刊Advanced Science發(fā)表題為Inactivation Rap2a in Endothelial Cell Prevents Pulmonary Fibrosis by Regulating Immune Microenvironment Through MAP4K4-VCAM1 Signaling的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示小GTP酶Rap2a是肺內(nèi)皮炎癥信號放大的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點，可通過MAP4K4-VCAM1軸驅(qū)動免疫細胞黏附與纖維化進展。

首先，研究團隊通過人IPF數(shù)據(jù)庫分析及小鼠肺纖維化模型，發(fā)現(xiàn)Rap2a在肺纖維化的組織中出現(xiàn)顯著的表達增高，且與肺組織中MAP4K4與VCAM1的表達成正相關(guān)，且該上調(diào)的表達主要集中于肺血管內(nèi)皮細胞中?；诖?，研究者認為血管內(nèi)皮過度表達的Rap2a廣泛參與肺纖維化的病理進程。

為更進一步探究Rap2a的分子功能，研究者構(gòu)建了內(nèi)皮細胞特異性敲除的小鼠模型，內(nèi)皮特異性Rap2a敲除小鼠表現(xiàn)出顯著減輕的體重下降并提高的存活率，以及維持穩(wěn)定的肺功能，表現(xiàn)為在整個實驗時程中潮氣量和分鐘通氣量顯著升高，且肺組織中的膠原蛋白積累明顯減少。

內(nèi)皮Rap2a缺失與BLM給藥后支氣管肺泡灌洗液中巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞數(shù)量減少相關(guān)。而肺切片的免疫熒光染色顯示，內(nèi)皮特異性Rap2a敲除后肺組織中CD11b?髓系細胞積累減少。這些結(jié)果證實，內(nèi)皮特異性Rap2a缺失與白細胞浸潤減輕和促炎細胞因子產(chǎn)生減少相關(guān)。

為了更加確認實驗結(jié)果，研究者通過AAV9在肺血管內(nèi)皮中過表達Rap2a，BLM誘導(dǎo)后過表達Rap2a后肺組織比對照組表現(xiàn)出更嚴重的結(jié)構(gòu)破壞和膠原沉積。而缺失外界刺激的情況下，Rap2a過表達本身不足以誘導(dǎo)自發(fā)性纖維化改變。

在機制層面，肺纖維化模型的肺組織表現(xiàn)出預(yù)測的細胞間通訊強度和數(shù)量增加，其中涉及內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和髓系細胞群的顯著變化。而內(nèi)皮Rap2a表達與增強的VCAM1相關(guān)細胞間信號傳導(dǎo)相關(guān)。更進一步的分子實驗證實，Rap2a通過促進MAP4K4過度磷酸化，促進免疫微環(huán)境重塑，加重肺纖維化。

最后，研究團隊創(chuàng)新構(gòu)建紅細胞來源仿生納米遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)siRap2a精準內(nèi)皮靶向沉默，顯著改善小鼠肺纖維化表型，展示出良好的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。該研究不僅拓展了小GTP酶在血管炎癥調(diào)控中的功能邊界，也為“血管微環(huán)境重編程”提供了全新干預(yù)思路。

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童心血管科李一飛教授、華益民教授，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院丁楅森教授及湖北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院齊炎講師為本文的通訊作者；四川大學(xué)華西華西第二醫(yī)院兒童心血管科鄭小蘭主治醫(yī)師、岳鵬助理研究員及周開宇主任醫(yī)師為本文的共通第一作者。該項工作受到了四川大學(xué)輕工科學(xué)與工程學(xué)院郭俊凌教授的大力支持。

https://doi.org/10.1002/advs.202519892

制版人：十一

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