胰腺癌因其高度惡性和治療抵抗性，素有“癌王”之稱。免疫檢查點阻斷療法雖然在多種實體瘤中取得突破性進(jìn)展，但在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中卻始終難以奏效，其背后原因直指腫瘤微環(huán)境（TME）中復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。腫瘤細(xì)胞依賴有氧糖酵解（即Warburg效應(yīng)）為其提供物質(zhì)與能量，這一過程也導(dǎo)致了大量乳酸的積累。近年來，乳酸被發(fā)現(xiàn)不僅是代謝產(chǎn)物，更能作為信號分子參與表觀遺傳調(diào)控，通過組蛋白乳酰化修飾影響基因表達(dá)。然而，這種新型修飾在胰腺癌免疫逃逸中的具體作用機制尚不明確。

2026年2月9日，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院張呈生教授和張鵬副研究員聯(lián)合在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為

Histone lactylation increases CXCL1 expression for neutrophil infiltration and immune escape in pancreatic cancer

研究團(tuán)隊首先對TCGA數(shù)據(jù)庫中的胰腺癌樣本進(jìn)行了免疫細(xì)胞浸潤分析，在高糖酵解活性的胰腺癌患者腫瘤組織樣本中，中性粒細(xì)胞顯著富集，而CD8+ T細(xì)胞浸潤減少，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。在小鼠胰腺癌模型中，使用糖酵解抑制劑2DG處理或敲低LDH基因抑制糖酵解后，腫瘤生長顯著受阻。質(zhì)譜流式分析顯示，抑制糖酵解后腫瘤浸潤中性粒細(xì)胞比例明顯下降，而CD8+ T細(xì)胞比例和功能顯著上升。通過體內(nèi)免疫細(xì)胞清除實驗進(jìn)一步證實，中性粒細(xì)胞是糖酵解介導(dǎo)免疫抑制的關(guān)鍵執(zhí)行者--當(dāng)中性粒細(xì)胞被清除后，LDH敲低帶來的腫瘤抑制效應(yīng)被部分抵消。

為破解糖酵解募集中性粒細(xì)胞的分子機制，研究團(tuán)隊對糖酵解抑制后的胰腺癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)趨化因子CXCL1的改變最為顯著。糖酵解抑制后CXCL1表達(dá)下降，而向腫瘤培養(yǎng)上清中回補重組CXCL1蛋白可恢復(fù)中性粒細(xì)胞的趨化能力，使用CXCR1/2抑制劑阻斷CXCL1受體后趨化差異隨之消失。糖酵解的終產(chǎn)物乳酸如何調(diào)控CXCL1表達(dá)？研究團(tuán)隊檢測發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織中H3K18位點的乳?；℉3K18la）水平顯著升高。通過CUT&Tag分析，研究者證實2DG處理后CXCL1啟動子區(qū)域的H3K18la信號明顯減弱。ChIP-qPCR進(jìn)一步證實H3K18la直接結(jié)合于CXCL1啟動子區(qū)域，證明乳酸通過H3K18la直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控CXCL1表達(dá)。而臨床樣本也證實H3K18la的水平與CXCL1表達(dá)呈正相關(guān)。誰負(fù)責(zé)在組蛋白上“書寫”乳?；揎?？通過篩選多種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，研究者發(fā)現(xiàn)p300/CREB結(jié)合蛋白相關(guān)因子（PCAF）抑制劑能最顯著地降低H3K18la水平。分子對接顯示Lactyl-CoA能夠結(jié)合于PCAF的輔因子結(jié)合口袋，體外乳?；富顚嶒瀯t直接證明PCAF能夠催化組蛋白H3K18位點的乳酰化。在胰腺癌細(xì)胞中敲低PCAF，H3K18la水平隨之下降，CXCL1表達(dá)也相應(yīng)減少。臨床樣本分析顯示PCAF表達(dá)與H3K18la水平呈正相關(guān)，首次確立PCAF作為組蛋白乳酰轉(zhuǎn)移酶的新功能。此外，基于這一機制，研究團(tuán)隊證實PCAF抑制劑與抗PD-1抗體聯(lián)合治療在胰腺癌原位小鼠模型中展現(xiàn)出了協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，且顯著延長荷瘤小鼠生存時間，為胰腺癌提供了新的聯(lián)合治療策略。

該研究首次系統(tǒng)闡明了有氧糖酵解通過“乳酸-PCAF-H3K18la-CXCL1”信號軸調(diào)控中性粒細(xì)胞浸潤、重塑腫瘤免疫微環(huán)境的新機制。研究不僅發(fā)現(xiàn)了PCAF作為組蛋白乳酰轉(zhuǎn)移酶的新功能，拓展了對組蛋白修飾調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識，更揭示了胰腺癌免疫逃逸的表觀遺傳調(diào)控新維度。從臨床轉(zhuǎn)化角度看，PCAF抑制劑與免疫檢查點阻斷劑的聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出了令人期待的治療潛力，為胰腺癌這一難治性腫瘤提供了新的治療策略。這一研究成果也為理解其他實體瘤中代謝-表觀遺傳-免疫的交互作用提供了重要參考。

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院張呈生教授為通訊作者。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院分子診斷與精準(zhǔn)醫(yī)療中心張鵬、馬錦榮、萬億、李晨曦及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉麗娟為共同第一作者。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的何夢夢、趙麗媛、鐘子威、雷霄、曾婷、馬俊鵬、笪艷艷、周志勇、龔甜以及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院的張寧、馬燕粉、胡健、鞏瑾、楊謹(jǐn)教授和王曉琴教授為該論文的共同作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69311-5

制版人： 十一

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