鐵催化卡賓自由基反應新突破，為綠色合成開辟新路徑

在合成化學領(lǐng)域，開發(fā)可持續(xù)和環(huán)境友好的方法一直是科研人員長期追求的目標。過渡金屬催化的卡賓轉(zhuǎn)移反應因其能夠?qū)崿F(xiàn)一系列傳統(tǒng)方法難以完成的化學轉(zhuǎn)化而成為廣泛應用的工具。然而，這類反應通常依賴貴金屬催化劑，從經(jīng)濟和環(huán)境角度考慮，亟需開發(fā)更易獲得、成本更低且環(huán)境友好的替代催化劑。鐵基催化劑因其儲量豐富、價格低廉且可能呈現(xiàn)獨特的反應活性模式而備受關(guān)注，其中鐵卟啉配合物具有低毒性、易操作等優(yōu)勢。然而，鐵催化劑在卡賓轉(zhuǎn)移反應中的應用范圍仍然有限，主要原因在于人們對反應機理，特別是關(guān)鍵活性中間體的結(jié)構(gòu)知之甚少，這嚴重阻礙了鐵配合物在這一領(lǐng)域的發(fā)展與應用。

浙江理工大學徐新芳教授、蘇州大學張文華研究員和阿姆斯特丹大學Bas de Bruin教授、Andreas W. Ehlers教授合作成功開發(fā)了一種鐵催化炔基連接重氮化合物的串聯(lián)反應，可在溫和條件下高效合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和靈活性的碳環(huán)分子。通過控制實驗和密度泛函理論計算，研究人員首次明確揭示了Fe(II)和Fe(III)卟啉配合物催化的兩條不同反應路徑，分別涉及卡賓和卡賓自由基中間體。研究團隊還通過X射線晶體學確定了關(guān)鍵乙烯基鐵卡賓中間體的結(jié)構(gòu)，為理解反應機理提供了確鑿證據(jù)。此外，多相鐵催化劑FeP-CMP的應用展現(xiàn)了卓越的穩(wěn)定性，即使循環(huán)使用十次后仍能保持催化效率。該反應的合成實用性通過簡化的一鍋法工藝合成多取代芳烴得到了充分證明。相關(guān)論文以“Iron-catalysed carbene and carbene radical cascade reactions for the synthesis of carbocyclic molecules”為題，發(fā)表在

Nature Catalysis

為實現(xiàn)設計的串聯(lián)反應，研究團隊以炔基連接重氮化合物1a為模型底物，經(jīng)過大量反應參數(shù)篩選，確定了最佳反應條件：使用5.0 mol% Fe3[Fe(p-OMeTPP)Cl]和5.0 mol% NaBArF4，在1,2-二氯乙烷中于25°C氬氣氣氛下反應24小時，目標碳環(huán)產(chǎn)物2a的收率達到80%（圖2a）。對照實驗顯示，沒有Fe3或NaBArF4時反應無法進行，而FeCl3或FeCl2在此條件下也無效。NaBArF4的作用可能是取代氯離子作為非配位抗衡離子，從而增加金屬的正電荷，使鐵催化劑更具親電性。由Fe3與鐵粉原位生成的Fe(II)卟啉配合物在優(yōu)化條件下也能以51%的收率得到產(chǎn)物2a。研究表明，含富電子卟啉體系的鐵配合物表現(xiàn)出更高的催化效率。

圖1 | 鐵卟啉催化炔基連接重氮化合物的卡賓/炔烴復分解串聯(lián)反應設計 a. 過渡金屬催化卡賓轉(zhuǎn)移反應的傳統(tǒng)應用。b. 鐵催化卡賓轉(zhuǎn)移反應的典型轉(zhuǎn)化。c. 鐵卟啉催化的卡賓/炔烴復分解(CAM)過程及合成應用設想。d. 涉及卡賓或卡賓自由基中間體的兩種不同反應路徑的假設機制。

圖2 | 反應條件評估 a. 偏離標準條件所取得的結(jié)果。最優(yōu)反應條件如下：重氮化合物1a (0.1 mmol)，催化劑(5.0 mol%)和NaBArF? (5.0 mol%)溶于1.0 mL DCE，在25°C下反應24小時。給出的產(chǎn)率為分離產(chǎn)率。Fe3 (5.0 mol%) + 鐵粉(10 mol%)。反應在70°C下于DCM和MeOH (9:1)混合溶劑中進行6小時。b. 所用催化劑和添加劑NaBArF?的結(jié)構(gòu)。

在最優(yōu)條件下，研究團隊評估了該鐵卟啉催化串聯(lián)轉(zhuǎn)化的底物適用范圍（圖3）。含有不同位置電子中性、給電子和吸電子基團的芳香環(huán)底物均能順利反應，以良好到高產(chǎn)率得到相應產(chǎn)物2a-2k。鄰位取代底物因位阻效應產(chǎn)率中等。1-萘基、3-噻吩基和烷基取代的底物也能兼容，以55-70%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。烯烴部分連接的芳香環(huán)上的取代對反應效率影響很小，所有測試底物均以>72%的產(chǎn)率成功轉(zhuǎn)化。通過X射線晶體學確定了產(chǎn)物2g的結(jié)構(gòu)。此外，該Fe(III)催化串聯(lián)反應還可擴展至芐基Csp3-H鍵烷基化反應，將末端烯丙基Csp3-H單元替換為芐基Csp3-H單元后，底物3a可在90°C下以82%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物4a。多種取代的底物均能以64-89%的良好到高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物4a-4q。

圖3 | 底物范圍 a. 烯丙基Csp3-H鍵插入條件：將苯乙烯基重氮乙酸酯1 (0.1 mmol)的DCE溶液(1.0 ml)加入到含有[Fe(p-OMeTPP)Cl] (Fe3, 5.0 mol%, 4.1 mg)和NaBArF? (5.0 mol%, 4.4 mg)的DCE (0.5 ml)混合物中，在氬氣氛圍下于25°C持續(xù)3.5小時，然后將所得混合物再攪拌20小時。b. 芐基Csp3-H鍵插入條件：重氮乙酸酯3 (0.1 mmol), [Fe(p-OMeTPP)Cl] (Fe3, 10 mol%, 8.2 mg)和4-?分子篩(MS, 100 mg)在DCE (2.0 ml)中，于氬氣氛圍下90°C反應12小時。粉色表示第一個卡賓中心；黃色表示第二個卡賓中心；藍色表示發(fā)生C-H插入的碳原子。

為展示該方法的合成實用性，研究團隊進行了放大實驗（圖4）。在2.0 mmol規(guī)模下，產(chǎn)物2a和4a分別以72%和77%的產(chǎn)率獲得。鑒于多取代芳香結(jié)構(gòu)是天然產(chǎn)物和生物活性分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，研究人員建立了溫和條件下用DDQ作為氧化劑對所得碳環(huán)產(chǎn)物進行氧化芳構(gòu)化的方法，以86-95%的產(chǎn)率得到異苯并呋喃酮化合物5和6。更重要的是，這些芳構(gòu)化產(chǎn)物可以通過一鍋法直接從相應的重氮化合物以良好產(chǎn)率獲得。

圖4 | 合成應用與一鍋法過程 a. 2a和4a的放大合成。b. 通過氧化芳構(gòu)化合成多取代芳烴。c. 通過一鍋法操作合成芳構(gòu)化產(chǎn)物。

盡管有效，但該均相催化方法的TON和TOF值較低。為解決這一局限性，研究團隊采用參考文獻方法制備了聚合物催化劑FeP-CMP（圖5）。這種鐵卟啉聚合物含有與單核均相催化劑幾乎相同的Fe(Por)活性位點，預期遵循與均相催化劑Fe3相同或非常相似的路徑。值得注意的是，F(xiàn)eP-CMP對烯丙基C-H鍵插入和芐基C-H鍵插入反應均表現(xiàn)出高催化能力，TON值分別達到1,700和1,820，TOF分別為110 h?1和303 h?1，且循環(huán)使用十次后仍能保持催化效率。

圖5 | 多相催化與TON研究 a. FeP-CMP催化的烯丙基C-H鍵插入反應TON研究。b. FeP-CMP催化的芐基C-H鍵插入反應TON研究。

為闡明均相鐵催化串聯(lián)反應的機理，研究團隊進行了一系列控制實驗（圖6）。當使用自由基捕獲劑TEMPO時，F(xiàn)e(III)卟啉配合物Fe3催化的反應未觀察到目標產(chǎn)物2a，而在Fe5與鐵粉組合作為催化條件下，2a以53%的產(chǎn)率形成，這表明Fe(III)和Fe(II)卟啉配合物均可催化該反應，且遵循不同反應路徑。競爭性分子間環(huán)丙烷化反應研究表明，F(xiàn)e(III)和Fe(II)體系表現(xiàn)出不同的反應結(jié)果，暗示Fe(II)體系可能涉及自由基路徑。令人欣喜的是，當用1當量Fe5和2當量鐵粉處理底物1a時，鐵卡賓中間體Int IIa以58%的產(chǎn)率形成，并在70°C加熱6小時后以87%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物2a。分離得到的關(guān)鍵鐵卡賓中間體Int IIa通過1H NMR、13C NMR和X射線晶體學分析確認為CAM過程衍生的乙烯基金屬卡賓中間體（圖6f,g）。

圖6 | 控制實驗 a. 在TEMPO存在下的自由基抑制實驗。b. 重氮化合物3r與(Z)-烯烴7在Fe3存在下的環(huán)丙烷化反應。c. 重氮化合物3s與富電子或缺電子烯烴在Fe(III)/Fe(II)催化體系下的環(huán)丙烷化反應。d. Fe(II)催化合成2a的轉(zhuǎn)化中關(guān)鍵中間體IntIIa的觀察與分離。e. Fe(II)催化條件下2的合成。f. 鐵卡賓(Fe-C)中間體IntIIa的13C NMR信號。g. IntIIa的X射線晶體結(jié)構(gòu)及其涉及Fe的相關(guān)鍵長(單位：?)。RSM，回收的起始原料。

DFT計算進一步闡明了Fe(III)和Fe(II)卟啉催化路徑的細節(jié)（圖7）。計算結(jié)果表明，對于Fe(II)體系，卡賓配合物II'幾乎沒有多參考特征，最好描述為Fe(II)的經(jīng)典Fischer型卡賓配合物。而對于Fe(III)體系，卡賓II的電子結(jié)構(gòu)明顯帶有配體自由基特征，可視為離域的卡賓自由基配合物，單電子離域在卡賓配體π體系上，與形式上的Fe(IV)中心的d軌道以反鐵磁耦合方式相互作用，形成整體雙重態(tài)。這種Fe(IV)-卡賓自由基配合物促進了氫原子轉(zhuǎn)移過程，導致Fe(III)體系的反應活性高于Fe(II)體系，與實驗觀察一致。

圖7 | DFT計算 a. Fe-Por模型體系(R=H)在B3-LYP/SDD//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理論水平下還原態(tài)卡賓體系的反應路徑。b. Fe-Por模型體系(R=H, L=Cl)在B3-LYP/SDD//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理論水平下Fe(III)卟啉體系的反應路徑，以及脫鹵體系(L=□)在B3-LYP/def2SVP//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理論水平下的反應路徑。c. 乙烯基Fe(IV)卡賓II的自旋密度分布(等值面值0.004 a.u.)。d. 過渡態(tài)TS3的自旋密度分布(等值面值0.004 a.u.)。a.u.，任意單位。

總結(jié)與展望

綜上所述，該研究成功開發(fā)了鐵卟啉催化的串聯(lián)反應，通過芐基和烯丙基Csp3-H鍵官能化終止反應，為在溫和條件下合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和靈活性的碳環(huán)分子提供了快速高效的方案?？刂茖嶒灪虳FT計算明確揭示了Fe(II)和Fe(III)配合物催化的兩條不同反應路徑。令人關(guān)注且反直覺的是，CASSCF數(shù)據(jù)顯示共軛卡賓配合物II最好描述為離域的Fe(IV)-卡賓自由基配合物，具有配體和Fe中心未配對電子之間的反鐵磁耦合，而Fe(II)類似物II'則最好描述為Fe(II)的經(jīng)典Fischer型卡賓配合物。通過采用多相鐵催化劑FeP-CMP，該反應可在10 mmol規(guī)模上進行合成，TON高達1,820，TOF高達303 h?1。通過對所得產(chǎn)物進行氧化或簡化的一鍋法工藝合成多取代芳烴，進一步增強了該反應的合成實用性和價值。這項研究不僅通過形式上的卡賓/炔烴復分解過程擴展了鐵催化卡賓轉(zhuǎn)移反應領(lǐng)域，還為其機理方面提供了確鑿證據(jù)。值得注意的是，關(guān)鍵的給體-給體型乙烯基鐵卡賓中間體已被分離并通過X射線晶體學分析表征。基于這些詳細的機理見解，可以預見鐵促進的卡賓轉(zhuǎn)移反應在不久的將來將有更廣闊的應用前景。