春節(jié)期間，面對(duì)滿桌的佳肴，可能會(huì)有很多人糾結(jié)那一口流淌著糖分與脂肪的美味。膽固醇被貼上了“血管殺手”的標(biāo)簽，似乎每一口油脂都在為未來的動(dòng)脈硬化埋下伏筆，不過，兩位諾獎(jiǎng)得主對(duì)膽固醇代謝機(jī)制的研究可能讓未來即便膽固醇稍高的你，面對(duì)高脂美食時(shí)，不必再糾結(jié)。

撰文 | 奧爾加·舍斯托娃（Olga Shestova）、列夫·伊諾澤姆采夫（Lev Inozemtsev）

翻譯 | 王語之

很多人關(guān)注健康時(shí)，會(huì)有意識(shí)地避免食用雞蛋、黃油及其他所謂的“含高膽固醇”的食品。他們擔(dān)憂這可能導(dǎo)致血管中形成膽固醇斑塊，并引發(fā)動(dòng)脈硬化等心血管問題。但事實(shí)上并非一概而論：并非所有膽固醇都是有害的。

當(dāng)美國(guó)科學(xué)家、遺傳學(xué)家邁克爾·布朗（Michael Brown）和生物化學(xué)家約瑟夫·戈?duì)柎奶梗↗oseph Goldstein）發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制后，治療因血液中膽固醇水平過高引起的疾病便成為可能。科學(xué)家們?cè)诩?xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了特殊的蛋白質(zhì)復(fù)合體——受體。這些受體能幫助血液中含膽固醇的分子（LDL，即低密度脂蛋白）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。布朗和戈?duì)柎奶拱l(fā)現(xiàn)，重型家族性高膽固醇血癥主要是由于低密度脂蛋白受體的完全或部分功能缺陷導(dǎo)致的，這種情況下膽固醇水平會(huì)持續(xù)升高。正常情況下，當(dāng)健康人食用含膽固醇的食物時(shí)，體內(nèi)會(huì)自然抑制膽固醇的合成，進(jìn)而降低細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的數(shù)量以調(diào)節(jié)吸收速率。低密度脂蛋白受體的功能缺失會(huì)導(dǎo)致血中膽固醇水平增高，這些膽固醇隨后可能在動(dòng)脈壁上積累，引起動(dòng)脈粥樣硬化，最終可能導(dǎo)致心臟病或卒中。布朗和戈?duì)柎奶沟耐黄菩匝芯看呱酸槍?duì)動(dòng)脈粥樣硬化治療和預(yù)防的新策略，他們因在膽固醇代謝調(diào)控機(jī)制方面的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。

過去十年中，關(guān)于膽固醇危害的討論可能讓許多人認(rèn)為我們應(yīng)盡一切可能避免攝入膽固醇。然而，這既不可能也不必要：膽固醇存在于我們所有的組織中，并對(duì)多種生命活動(dòng)至關(guān)重要。此外，人體內(nèi) 80% 的膽固醇是自身合成的，因此，不當(dāng)?shù)娘嬍沉?xí)慣最多只能使血中膽固醇含量增加 20%。在肝臟和腸道中，膽固醇會(huì)轉(zhuǎn)化為可通過血液和淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)姆肿有问?。這些脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的組合被稱為脂蛋白?？茖W(xué)家使用高速離心技術(shù)根據(jù)密度對(duì)不同類型的脂蛋白進(jìn)行分類。其中兩種脂蛋白在臨床上尤為重要：低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。后者通常被醫(yī)生稱為“好”膽固醇。

健康人的血漿中膽固醇含量約為每升2克。然而，在家族性高膽固醇血癥這一遺傳性疾病中，最高異常值可達(dá)每升10克，該病由先天性代謝缺陷引起。

膽固醇在體內(nèi)發(fā)揮著多種重要功能。

第一，膽固醇是構(gòu)成細(xì)胞膜的關(guān)鍵成分，我們體內(nèi)90%以上的膽固醇都存在于細(xì)胞膜中。每個(gè)細(xì)胞均被細(xì)胞膜所環(huán)繞，細(xì)胞膜不僅充當(dāng)保護(hù)屏障，還起著檢查站的作用，嚴(yán)格篩選可以進(jìn)出細(xì)胞的物質(zhì)。這一功能通常由特定受體實(shí)現(xiàn)，它們負(fù)責(zé)捕獲并轉(zhuǎn)運(yùn)特定分子進(jìn)入細(xì)胞。1973 年，布朗和戈?duì)柎奶故状卧诩?xì)胞膜上識(shí)別到低密度脂蛋白受體，這一發(fā)現(xiàn)為膽固醇研究帶來了重大突破。

第二，膽固醇是合成雌激素、睪酮、皮質(zhì)醇和醛固酮等多種重要激素的基礎(chǔ)物質(zhì)。膽固醇儲(chǔ)存在腎上腺和性腺細(xì)胞中，并會(huì)在需要時(shí)立刻被用于合成這些激素。

第三，膽固醇參與維生素 D 的合成，從而防止佝僂病的發(fā)生。維生素 D 是在紫外線輻射的影響下在皮膚中產(chǎn)生的，這一點(diǎn)人人皆知。然而，具體需要曬多久陽光才能維持足夠的維生素 D水平，這一細(xì)節(jié)鮮為人知。通常認(rèn)為，在中部地區(qū)，每天外出半小時(shí)即可安全獲得足夠的紫外線以促進(jìn)足量維生素 D 的合成，而不會(huì)有皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。

第四，膽固醇的重要功能與營(yíng)養(yǎng)有關(guān)。膽固醇在新陳代謝過程中轉(zhuǎn)化為膽汁酸，這些膽汁酸會(huì)通過膽總管被輸送到十二指腸。然后，膽汁酸重新被肝臟從血液中吸收，并再次輸送到十二指腸。膽汁酸的循環(huán)有效地調(diào)控了血液中的膽固醇水平。腸道對(duì)膽汁酸的吸收越多，就越能減少肝臟合成新膽汁酸的需求，從而降低了新膽固醇合成的必要性。

食用含豐富纖維的植物性食物可以促進(jìn)肝臟合成膽汁酸，進(jìn)而降低膽固醇水平，因?yàn)槔w維有助于結(jié)合膽汁酸。正是基于這一點(diǎn)，醫(yī)生們通常建議每天至少攝入五份蔬菜和水果。在美國(guó)，一種寓教于樂的方式正被用來教育孩子們養(yǎng)成健康的飲食習(xí)慣，孩子們會(huì)被鼓勵(lì)在一天中品嘗各種顏色的蔬菜和水果，以此組成一道五彩斑斕的“食物彩虹”：紅色——西紅柿，橙色——胡蘿卜，黃色——香蕉，綠色——香菜，藍(lán)色——藍(lán)莓和茄子，紫色——李子。孩子們被引導(dǎo)想象自己是在尋找寶藏。

低密度脂蛋白分子和膽固醇代謝

血液中的大部分膽固醇以球形的低密度脂蛋白顆粒存在。其核心由大約 1500 個(gè)膽固醇酯分子組成，每個(gè)分子由膽固醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸結(jié)合而成。核心被一個(gè)表層包圍，該層包括800 個(gè)磷脂分子、500 個(gè)未酯化膽固醇分子和一種大分子載脂蛋白 B，后者負(fù)責(zé)將低密度脂蛋白引導(dǎo)至細(xì)胞受體。在血液循環(huán)中的低密度脂蛋白顆粒首先會(huì)與細(xì)胞表面的特定受體結(jié)合，這標(biāo)志著顆粒的吸收開始。這些與受體結(jié)合的顆粒位于細(xì)胞表面的小窩中，隨著過程的進(jìn)行，這些小窩逐漸加深并向細(xì)胞內(nèi)部延伸，最終與細(xì)胞膜分離，并形成具有自身膜結(jié)構(gòu)的囊泡。囊泡內(nèi)容物融合形成內(nèi)體。此后，低密度脂蛋白從其受體上分離出來，而受體則返回到細(xì)胞表面。低密度脂蛋白隨后被運(yùn)送至溶酶體，在那里，膽固醇酯被分解成游離膽固醇，這種游離膽固醇不僅用于新細(xì)胞膜的合成，也可能轉(zhuǎn)化為類固醇激素和膽汁酸。同時(shí)，這一過程中細(xì)胞吸收的膽固醇還能抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇的自身合成，從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。

膽固醇水平失調(diào)有何后果？

膽固醇水平偏低雖然比較罕見，但可嚴(yán)重?fù)p害包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)重要生理系統(tǒng)。相較之下，膽固醇代謝異常更多表現(xiàn)為高膽固醇水平。過量的膽固醇在動(dòng)脈壁上形成斑塊，可能引發(fā)動(dòng)脈堵塞，從而導(dǎo)致心臟病發(fā)作或卒中。膽固醇在動(dòng)脈血管壁中的積累是逐漸發(fā)展的，這一過程可能持續(xù)數(shù)十年。導(dǎo)致動(dòng)脈中膽固醇積累的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓、缺乏運(yùn)動(dòng)、吸煙、長(zhǎng)期壓力和遺傳因素。

在深入研究家族性高膽固醇血癥的過程中，布朗和戈?duì)柎奶挂馔獍l(fā)現(xiàn)了一種全新且有效的調(diào)節(jié)膽固醇代謝的方法。他們的研究發(fā)現(xiàn)，通常情況下細(xì)胞具有自我合成膽固醇的強(qiáng)大能力。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過增加其表面的低密度脂蛋白受體數(shù)量來促進(jìn)更多的低密度酯蛋白被吸收，從而降低血液中低密度脂蛋白的濃度。因此，細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的吸收能力越強(qiáng)，血液中的低密度脂蛋白含量就越低，從而有效減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。基于這一發(fā)現(xiàn)，諾貝爾獎(jiǎng)得主們開發(fā)了基于增強(qiáng)低密度脂蛋白受體功能的創(chuàng)新治療方法。對(duì)于輕度雜合性家族性高膽固醇血癥患者，通過藥物可以有效增加低密度脂蛋白受體的數(shù)量，從而顯著降低血液中的膽固醇水平。然而，在更為嚴(yán)重的純合子型家族性高膽固醇血癥，由于完全缺乏功能性的低密度脂蛋白受體，單純的藥物治療往往無法取得預(yù)期效果。在一起特殊的案例中，一位患有嚴(yán)重家族性高膽固醇血癥的六歲小女孩，因疾病引發(fā)多次心臟病發(fā)作，醫(yī)生最終決定對(duì)她進(jìn)行肝臟和心臟的雙重移植手術(shù)。這是一次極為罕見且復(fù)雜的手術(shù)。術(shù)后六個(gè)月，小女孩的血液膽固醇水平從術(shù)前的每升 12 克顯著下降到每升 3 克，手術(shù)取得了顯著成功。

布朗和戈?duì)柎奶沟难芯拷沂玖说兔芏戎鞍资荏w在調(diào)節(jié)血液膽固醇水平中的關(guān)鍵作用，為動(dòng)脈粥樣硬化和心臟病的預(yù)防及治療提供了新的醫(yī)學(xué)策略。這一發(fā)現(xiàn)為那些需要嚴(yán)格控制飲食的人提供了新的治療希望，使他們可以在減少對(duì)飲食嚴(yán)格限制的同時(shí)，有效地管理和控制自身的膽固醇水平。

在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，心血管疾病是導(dǎo)致死亡的首要原因，其死亡人數(shù)甚至超過癌癥。此病通常由遺傳和環(huán)境因素引發(fā)，這些因素聯(lián)合導(dǎo)致細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體數(shù)量減少，從而提高了血液中低密度脂蛋白的水平，增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。布朗和戈?duì)柎奶沟耐黄菩匝芯客苿?dòng)了一類新藥物的開發(fā)，這些藥物可以顯著增加低密度脂蛋白受體的數(shù)量，從而徹底改變了心血管疾病的治療方式，并顯著減輕了對(duì)患者飲食的嚴(yán)格限制。因此，未來即便是膽固醇水平稍高，您也無需再放棄那些美味的黃油三明治和烤肉串了。

本文經(jīng)授權(quán)摘自《為了治愈：改變醫(yī)學(xué)的30個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)》（中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社，2025年1月版）第一章“‘壞’膽固醇和‘好’膽固醇，有刪改。

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