撰文 | 阿童木

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的核心細(xì)胞器，幾乎參與所有高負(fù)荷的細(xì)胞過程，包括蛋白質(zhì)折疊與質(zhì)量控制、脂質(zhì)合成、自噬起始、鈣信號(hào)調(diào)控以及多種代謝反應(yīng)【1】。通過與線粒體、溶酶體等細(xì)胞器形成動(dòng)態(tài)接觸位點(diǎn)，ER不僅承擔(dān)物質(zhì)加工功能，也在不同信號(hào)通路之間起到整合作用。因此，ER狀態(tài)的變化往往會(huì)被放大為組織層面乃至機(jī)體層面的功能改變，影響組織信號(hào)傳遞與衰老軌跡。

在衰老研究中， 未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）被視為ER應(yīng)激的核心標(biāo)志 ：在急性應(yīng)激下，UPR可通過誘導(dǎo)分子伴侶和膜擴(kuò)展暫時(shí)提升ER的蛋白折疊容量，對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用【2】。但隨著年齡增長(zhǎng)，UPR誘導(dǎo)能力逐步下降，而持續(xù)未解決的ER應(yīng)激反而可能放大炎癥和代謝紊亂。然而，多種長(zhǎng)壽模型并未表現(xiàn)為UPR增強(qiáng)，而是呈現(xiàn)UPR基線降低、整體應(yīng)激耐受性提高的狀態(tài)【3】。這提示細(xì)胞在衰老中，可能并非依賴“更強(qiáng)的修復(fù)”，而是通過主動(dòng)降低ER負(fù)荷來維持穩(wěn)態(tài)。

與信號(hào)調(diào)控相比，ER自身的結(jié)構(gòu)變化在衰老中的作用一直缺乏系統(tǒng)研究。ER并非均一結(jié)構(gòu)，而是由功能分化明顯的亞區(qū)組成： 富含核糖體的片層 ER 主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成與分泌，高曲率的管狀ER則更多參與脂質(zhì)代謝和細(xì)胞器互作【4】。這些亞區(qū)比例可隨生理狀態(tài)調(diào)整，其失衡與神經(jīng)退行性和代謝疾病密切相關(guān)，但ER是否在衰老過程中發(fā)生程序性的結(jié)構(gòu)重塑，及其是否參與壽命調(diào)控，仍是一個(gè)尚待回答的關(guān)鍵問題。

近日，范德堡大學(xué) Kristopher Burkewitz 實(shí)驗(yàn)室等在

Nature Cell Biology

ER remodelling is a feature of ageing and depends on ER-phagy

作者 首先在秀麗隱桿線蟲中建立了內(nèi)源性ER亞區(qū)標(biāo)記體系，GFP::SEC-61.B特異標(biāo)記粗面ER片層，RET-1::mKate2特異標(biāo)記管狀ER及片層邊緣，避免了過表達(dá)帶來的形態(tài)失真。不同組織中標(biāo)記豐度反映功能特化—— 神經(jīng)、肌肉肌漿網(wǎng)和受精囊以RET-1為主（平滑ER豐富），而表皮和腸道以SEC-61.B為主（粗面ER主導(dǎo)，分泌功能強(qiáng)）。

在多種組織中，ER重塑在成蟲早期即開始出現(xiàn)，并伴隨ER蛋白總體下降。蛋白質(zhì)組分析進(jìn)一步表明，衰老過程中下降最顯著的是與蛋白合成、轉(zhuǎn)位和質(zhì)量控制相關(guān)的粗面ER組分，而脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白相對(duì)穩(wěn)定 ， 這提示 ER的結(jié)構(gòu)配置從支持高分泌、高折疊負(fù)荷，轉(zhuǎn)向更適應(yīng)低通量代謝需求的狀態(tài) 。此外，ER體積減少是跨組織最一致的變化，多數(shù)代謝活躍組織優(yōu)先丟失粗面ER片層，反映衰老中粗面功能向管狀/平滑功能的結(jié)構(gòu)性偏移，但神經(jīng)突起等特化區(qū)域存在例外，顯示 ER重塑的組織異質(zhì)性 。

這一 ER 結(jié)構(gòu)重塑并非線蟲特有，作者在酵母和小鼠中觀察到高度一致的趨勢(shì)：與ER蛋白加工相關(guān)的基因和蛋白在衰老中普遍下調(diào)，而脂質(zhì)代謝和自噬相關(guān)成分相對(duì)保留。即使在哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中，ER體積也隨年齡明顯縮小，但并未出現(xiàn)災(zāi)難性的結(jié)構(gòu)崩潰。這些結(jié)果共同指向一個(gè)保守結(jié)論—— ER重塑是衰老的普遍特征 。

為明確衰老期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，作者系統(tǒng)區(qū)分了成年期激活的ER-phagy與發(fā)育階段維持穩(wěn)態(tài)的常規(guī)自噬。結(jié)果顯示，在年輕個(gè)體中抑制關(guān)鍵自噬因子對(duì)ER結(jié)構(gòu)影響有限；但進(jìn)入衰老階段后，ER重塑對(duì)自噬通路的依賴顯著增強(qiáng)。其中，Atg8/LGG-1的敲低幾乎完全阻斷ER體積下降和形態(tài)重構(gòu)，而Atg1/UNC-51的抑制主要阻止粗面ER片層的選擇性丟失，導(dǎo)致片層異常擴(kuò)張。這表明， 衰老中的ER重塑并非一般自噬的被動(dòng)結(jié)果，而是由Atg8依賴的ER-phagy主動(dòng)驅(qū)動(dòng)，且不同自噬模塊在ER亞區(qū)周轉(zhuǎn)中承擔(dān)分工明確的角色。 進(jìn)一步的成像與超微結(jié)構(gòu)分析直接捕捉到ER組分在衰老早期開始被遞送至溶酶體的過程，該轉(zhuǎn)運(yùn)在Atg8受抑制時(shí)完全消失，證明 ER-phagy在成年期被持續(xù)激活，并構(gòu)成ER質(zhì)量丟失和網(wǎng)絡(luò)重塑的直接機(jī)制 。

多種不同的線蟲壽命延長(zhǎng)干預(yù)（daf-2、raga-1、glp-1、ifg-1 RNAi），均可在成年早期即引發(fā)顯著ER重塑：粗面ER標(biāo)記強(qiáng)度和 面積 大幅下降，PAR升高，整體趨勢(shì)類似正常衰老。但長(zhǎng)壽動(dòng)物特有表現(xiàn)為粗面片層濃縮至核周，外圍轉(zhuǎn)為稀疏管狀網(wǎng)絡(luò)，顯示增強(qiáng)的功能區(qū)室化。阻斷Atg8/lgg-1后，強(qiáng)度、足跡和PAR變化被逆轉(zhuǎn)，證明 ER重塑依賴ER-phagy，但片層區(qū)域化簇集不受自噬影響 。長(zhǎng)壽條件下繼續(xù)衰老仍伴隨ER進(jìn)一步減少，支持這些干預(yù)通過終身激活ER-phagy驅(qū)動(dòng)ER動(dòng)態(tài)變化的機(jī)制。 因此， ER網(wǎng)絡(luò)重塑 是 連接正常衰老與壽命延長(zhǎng)的共同細(xì)胞生物學(xué)特征。

在此基礎(chǔ)上， 作者 鑒定出 TMEM-131是衰老中介導(dǎo)ER清除的關(guān)鍵調(diào)控因子 。敲低tmem-131可顯著緩解ER丟失，使衰老個(gè)體的ER結(jié)構(gòu)恢復(fù)至接近年輕狀態(tài)，而多種已知ER-phagy受體或分泌通路因子并無類似效應(yīng)。TMEM-131具備與自噬體系相互作用的結(jié)構(gòu)特征，并在衰老條件下特異性參與ER向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)。盡管其已知功能與膠原分泌相關(guān)，但干擾膠原轉(zhuǎn)運(yùn)本身并不能復(fù)制其對(duì)ER穩(wěn)態(tài)的影響，提示 TMEM-131在衰老中發(fā)揮的是獨(dú)立的ER-phagy調(diào)控作用 。整體而言，這些結(jié)果確立了一個(gè)關(guān)鍵結(jié)論： 成年期激活的、受精細(xì)調(diào)控的ER-phagy，是驅(qū)動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)層面衰老的核心機(jī)制。

值得注意的是， ER-phagy并不存在統(tǒng)一的調(diào)控模式，而是呈現(xiàn)出明顯的組織特異性 。在表皮組織中， TMEM-131是驅(qū)動(dòng)年齡依賴ER清除的關(guān)鍵因子；而在腸道中，ER重塑則主要依賴IRE-1–XBP-1信號(hào)軸 。不同組織采用不同調(diào)控策略，與其主要ER功能高度匹配，顯示ER-phagy并非單一的泛化應(yīng)激反應(yīng)，而是嵌入組織生理的精細(xì)調(diào)控程序。

此外，在 多種壽命延長(zhǎng)模型中，ER重塑在成年早期即被提前激活，其整體模式與自然衰老相似，但更為有序。阻斷ER-phagy可顯著削弱這些模型的壽命延長(zhǎng)效應(yīng)；在不同組織同時(shí)抑制ER-phagy通路，甚至?xí)?dǎo)致極度短壽。這些結(jié)果表明， ER-phagy介導(dǎo)的結(jié)構(gòu)重塑并非衰老副產(chǎn)物，而是多種長(zhǎng)壽干預(yù)共享的核心機(jī)制之一 。

綜上所述，本研究提出了一個(gè)新的衰老視角： 衰老中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并非逐步失控，而是通過ER-phagy，細(xì)胞主動(dòng)縮減高負(fù)荷的粗面ER結(jié)構(gòu)，將資源配置調(diào)整至更適應(yīng)長(zhǎng)期生存的狀態(tài)。ER-phagy因此不只是質(zhì)量控制工具，而是衰老程序的重要組成部分。 這一發(fā)現(xiàn)為理解衰老中細(xì)胞器尺度的穩(wěn)態(tài)重編程提供了新的理論框架。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01860-1

制版人： 十一

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