撰文 | 格格

tau病是一類以神經(jīng)退行性改變?yōu)橹饕卣鞯募膊?，其核心病理特征是tau蛋白的異常聚集。tau蛋白是一種在細(xì)胞中穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)的重要蛋白質(zhì)，當(dāng)其發(fā)生異常聚集時(shí)，會(huì)損害神經(jīng)元的正常功能，最終導(dǎo)致癡呆和運(yùn)動(dòng)障礙【1, 2】。盡管tau蛋白聚集是多種tau病的共同特征，但不同疾病的病理特征和分子機(jī)制存在顯著差異。例如，阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為tau蛋白的磷酸化，而額顳葉癡呆則與tau蛋白的重復(fù)序列插入相關(guān)。這些差異導(dǎo)致不同tau病的臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)程各異，也為精準(zhǔn)診斷和治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。目前，tau病的診斷主要依賴于臨床特征和影像學(xué)檢查，例如認(rèn)知功能評(píng)估、腦電圖和腦部影像學(xué)檢查等。但這些方法缺乏特異性，難以區(qū)分不同類型的tau病，也無(wú)法在疾病早期進(jìn)行診斷，影響治療效果。

近日 ， 來(lái)自 波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的Judith A. Steen研究 團(tuán)隊(duì) 在Cell雜志發(fā)表題為Molecular features of human pathological taudistinguish tauopathy-associated dementias的研究論文 。該研究旨在通過(guò)深入解析不同tau病患者腦組織中病理學(xué)tau蛋白的分子特征，發(fā)現(xiàn)潛在的疾病特異性生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

首先研究人員使用FLEXITau平臺(tái)對(duì)203名tau病患者和38名對(duì)照組（包括無(wú)癥狀對(duì)照組和有癥狀對(duì)照組）的腦組織中病理學(xué)tau蛋白進(jìn)行了全面分析。 他們 將腦組織進(jìn)行均質(zhì)化處理，并使用1% Sarkosyl將病理學(xué)tau蛋白從可溶性蛋白中分離出來(lái)。為了確保分析的準(zhǔn)確性，研究人員使用了兩種不同的質(zhì)譜儀，并使用了多種質(zhì)譜數(shù)據(jù)解析軟件 。

接著，研究人員將Sarkosyl不溶物進(jìn)行濾輔助樣品制備，并進(jìn)行液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）分析。LC-MS/MS分析可以鑒定病理學(xué)tau蛋白的翻譯后修飾和蛋白水解裂解位點(diǎn)。為了獲得更全面的信息，研究人員還使用發(fā)現(xiàn)性質(zhì)譜方法對(duì)病理學(xué)tau蛋白進(jìn)行了分析。研究人員發(fā)現(xiàn)，不同疾病類型之間存在顯著的差異，例如阿爾茨海默病中磷酸化水平較高，而額顳葉癡呆中則存在獨(dú)特的蛋白水解裂解位點(diǎn)。

為了驗(yàn)證FLEXITau數(shù)據(jù)的有效性，研究人員使用無(wú)監(jiān)督的層次聚類方法，根據(jù)tau蛋白翻譯后修飾和蛋白水解裂解數(shù)據(jù)對(duì)tau病患者進(jìn)行分組。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些分組與疾病類型密切相關(guān)，表明tau蛋白翻譯后修飾和蛋白水解裂解是區(qū)分不同tau病類型的有效指標(biāo)。此外，研究人員還觀察到一些疾病特異的翻譯后修飾和蛋白水解裂解位點(diǎn)，例如慢性創(chuàng)傷性腦病中存在獨(dú)特的蛋白水解裂解位點(diǎn)，而額顳葉癡呆中則不存在。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證FLEXITau數(shù)據(jù)的有效性，研究人員使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)tau病進(jìn)行分類。研究人員發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)森林分類器在各種疾病類型中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，其AUC值平均為0.86。研究人員還識(shí)別了每個(gè)疾病類型的關(guān)鍵分子特征，例如 阿爾茨海默癥（ AD ） 和慢性創(chuàng)傷性腦病 （ CTE ） 疾病中，蛋白水解裂解是主要的特征，而皮質(zhì)基底節(jié)變性 （ CBD ） 疾病中，磷酸化和泛素化是主要的特征。這些發(fā)現(xiàn)為tau病的精準(zhǔn)診斷和靶向治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，一些疾病特異的翻譯后修飾和蛋白水解裂解位點(diǎn)可能成為新的治療靶點(diǎn)，例如慢性創(chuàng)傷性腦病中獨(dú)特的蛋白水解裂解位點(diǎn)。

圖一 FLEXITau平臺(tái)揭示tau蛋白分子特征

總之，該研究通過(guò)FLEXITau平臺(tái)揭示了不同tau病類型中病理學(xué)tau蛋白的分子特征，為tau病的精準(zhǔn)診斷和靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)有助于開(kāi)發(fā)新的治療方法和藥物，為tau病患者帶來(lái)更好的治療選擇。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01484-9

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Josephs, K.A. (2017). Current Understanding of Neurodegenerative Diseases Associated With the Protein Tau.Mayo Clin. Proc.92, 1291–1303 .

2. Spillantini, M.G., and Goedert, M. (2013). Tau pathology and neurodegeneration.Lancet Neurol.12, 609–622 .

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