尼帕病毒（Nipah virus，NiV）是一種高度致病的人畜共患病毒，可引發(fā)嚴(yán)重的呼吸道疾病和致死性腦炎，病死率高達(dá)40%–75%。自發(fā)現(xiàn)以來，尼帕病毒多次造成區(qū)域性暴發(fā)，被世界衛(wèi)生組織列為具有大流行潛力的重點(diǎn)關(guān)注病原體。然而，與其高致病性形成鮮明對比的是，目前針對尼帕病毒尚無獲批的特異性抗病毒藥物或疫苗，其復(fù)制與致病機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識。

近日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所關(guān)武祥研究團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell雜志上發(fā)表了題為NSUN2?Mediated Epitranscriptomic and Ubiquitin Modulation of Nipah Virus Matrix Protein Reveals a Dual-Targeting Antiviral Strategy的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)宿主RNA表觀修飾酶NSUN2被納入病毒復(fù)制調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，成為連接RNA甲基化與蛋白翻譯后調(diào)控的關(guān)鍵樞紐。

感染發(fā)生后，病毒基質(zhì)蛋白M與NSUN2直接相互作用，抑制其經(jīng)由蛋白酶體途徑的降解，顯著提高細(xì)胞內(nèi)NSUN2的穩(wěn)定性和豐度，為后續(xù)病毒RNA修飾和蛋白調(diào)控過程奠定了分子基礎(chǔ)。

在 RNA 層面，NSUN2通過其催化結(jié)構(gòu)域在尼帕病毒RNA上催化5-甲基胞嘧啶（m?C）修飾。研究顯示，病毒基因組RNA及多種病毒 mRNA 均存在顯著m?C修飾，其中編碼M蛋白的mRNA是重要靶標(biāo)之一。m?C修飾顯著增強(qiáng)病毒RNA的穩(wěn)定性，使其在細(xì)胞內(nèi)得以持續(xù)存在并高效翻譯，從而維持關(guān)鍵病毒蛋白的充足表達(dá)。當(dāng)NSUN2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性受到抑制或關(guān)鍵修飾位點(diǎn)被破壞時(shí)，病毒RNA更易發(fā)生降解，病毒復(fù)制能力隨之下降。

除RNA修飾功能外，NSUN2還通過其非催化結(jié)構(gòu)域參與病毒蛋白的翻譯后調(diào)控。作為分子支架，NSUN2可招募泛素接頭蛋白GNB2，并進(jìn)一步促進(jìn)E3泛素連接酶TRIM28與病毒M蛋白形成復(fù)合物，驅(qū)動(dòng)其發(fā)生特定類型的泛素化修飾。這一泛素化過程對M蛋白的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和功能發(fā)揮具有重要影響，從而在蛋白層面進(jìn)一步支持病毒復(fù)制。

由此，NSUN2通過催化與非催化結(jié)構(gòu)域的分工協(xié)作，在RNA甲基化與蛋白泛素化兩個(gè)層面形成一套相互銜接的調(diào)控機(jī)制。一方面穩(wěn)定病毒RNA，保障關(guān)鍵蛋白的持續(xù)表達(dá)；另一方面調(diào)控核心病毒蛋白的功能狀態(tài)，共同推動(dòng)尼帕病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)高效復(fù)制。

基于這一機(jī)制框架，靶向宿主依賴性通路的抗病毒潛力也得到了驗(yàn)證。蛋白酶體抑制劑carfilzomib以及抑制m?C修飾的小分子MY-1B均能有效抑制尼帕病毒復(fù)制，并在動(dòng)物模型中降低病毒載量和組織損傷。聯(lián)合干預(yù)兩條通路時(shí)，可同時(shí)削弱病毒RNA穩(wěn)定性和蛋白功能調(diào)控，產(chǎn)生更為顯著的抗病毒效果。

總體而言，該研究揭示了尼帕病毒如何通過劫持單一宿主因子，在RNA表觀修飾與蛋白泛素化兩個(gè)層面協(xié)同調(diào)控病毒復(fù)制的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對高致病性RNA病毒宿主依賴性的理解，也為發(fā)展宿主導(dǎo)向型、聯(lián)合靶向的抗病毒策略提供了新的思路和理論依據(jù)。

圖1. 尼帕病毒劫持宿主NSUN2，通過RNA m?C甲基化和病毒M蛋白泛素化增強(qiáng)病毒RNA穩(wěn)定性與病毒顆粒裝配，揭示了一種雙靶向抗病毒策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwag003

制版人： 十一

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