近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院/上海市腫瘤研究所研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“NFS1 Regulates IDH2 to Attenuate Abdominal Aortic Aneurysms via Interacting With SP2”的研究論文，本研究中，研究人員分析了 NFS1 在 AAA 發(fā)展中的作用。探討了 NFS1 對(duì) VSMCs 表型轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)作用。然后進(jìn)一步通過(guò) CUT&Tag 技術(shù)鑒定 NFS1 在 AAA 進(jìn)展中涉及的靶點(diǎn)。AAA 患者和小鼠的腹主動(dòng)脈組織中 NFS1 表達(dá)均下調(diào)。VSMCs 中 NFS1 缺陷導(dǎo)致糖酵解增強(qiáng)和線粒體功能受損，從而促進(jìn) VSMCs 的表型轉(zhuǎn)化。抑制IDH2在一定程度上削弱了 NFS1 對(duì)腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的保護(hù)作用。本研究揭示了 NFS1 在腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，表明 NFS1 可能成為該病癥的一種新的治療和預(yù)后標(biāo)志物。

腹主動(dòng)脈瘤：現(xiàn)狀、治療困境與分子機(jī)制研究的重要性

01

腹主動(dòng)脈瘤（AAA）是腹主動(dòng)脈的永久性擴(kuò)張，可導(dǎo)致災(zāi)難性破裂和猝死。值得注意的是，大多數(shù) AAA 患者在致命破裂前無(wú)癥狀，因此 AAA 的預(yù)防和治療策略非常復(fù)雜。盡管最近的血管內(nèi)支架移植物和開(kāi)放手術(shù)修復(fù)療法顯著改善了 AAA 患者的預(yù)后，但目前仍沒(méi)有有效的藥物療法來(lái)限制 AAA 的進(jìn)展和破裂。深入了解 AAA 形成的潛在分子機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的藥物來(lái)預(yù)防和減緩 AAA 的進(jìn)展和破裂至關(guān)重要。

NFS1 調(diào)節(jié) AAA 進(jìn)展中的糖酵解通路

02

免疫細(xì)胞內(nèi)糖酵解活性的變化在腹主動(dòng)脈瘤（AAA）進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。鑒于（IDH2）是三羧酸循環(huán)的重要組成部分，研究人員假設(shè)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）中碳水化合物代謝的變化可能促進(jìn) AAA 的進(jìn)展。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員首先檢測(cè)了關(guān)鍵糖酵解酶的表達(dá)情況。研究人員發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)糖酵解酶，在血管緊張素 II（Ang II）處理后均上調(diào)，而在硫氫化鈉（NaHS）處理后則恢復(fù)至與對(duì)照組相似的水平。只有（PKM2）在 Ang II 組中下調(diào)，但在 NaHS 給藥后增加。無(wú)論是否使用 NaHS 處理，（LDHB）和（PGK1）均未觀察到顯著變化。

由于血管緊張素 II 組中糖酵解途徑中大多數(shù)酶的表達(dá)上調(diào)，研究人員推測(cè)在這些條件下血管平滑肌細(xì)胞中可能會(huì)出現(xiàn)乳酸堆積。為了驗(yàn)證這一推測(cè)，研究人員接下來(lái)檢測(cè)了細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的乳酸含量。血管緊張素 II 處理后乳酸水平升高，但加入硫氫化鈉后這種升高得到緩解。鑒于葡萄糖代謝的改變已知會(huì)損害線粒體功能，從而驅(qū)動(dòng)多種疾病的發(fā)病機(jī)制。因此，研究人員接下來(lái)通過(guò)進(jìn)行線粒體膜電位（JC-1）測(cè)定來(lái)探究線粒體功能。結(jié)果表明，血管緊張素 II 組中正常極化的線粒體減少，異常去極化的線粒體增加，而硫氫化鈉共孵育則減輕了這種膜電位的下降。

膜電位的降低通常與活性氧（ROS）的積累以及線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）過(guò)度開(kāi)放相關(guān)。一致地，血管緊張素 II 刺激增加了線粒體活性氧水平和 mPTP 開(kāi)放，而硫氫化鈉（NaHS）處理則顯著減輕了這兩種情況。

NFS1 在 AAA 進(jìn)展過(guò)程中調(diào)節(jié)糖酵解通路

結(jié)論

03

總之，本研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)此前未被認(rèn)識(shí)到的 NFS1-SP2-IDH2 軸的作用，該軸對(duì)于維持血管平滑肌細(xì)胞的收縮表型至關(guān)重要，從而有助于減緩腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展。因此，NFS1 可能成為腹主動(dòng)脈瘤的一種新的治療和預(yù)后標(biāo)志物。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505240

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