結(jié)合親和力（affinity），即藥物與受體結(jié)合的強度，是判斷化合物是否可能成為可行療法的重要早期指標(biāo)。對于科學(xué)家來說，預(yù)測結(jié)合親和力價值巨大但難以使用，因為它依賴于通過繁瑣實驗獲得的詳細(xì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及計算量巨大的基于物理的模擬。這些限制正是 SandboxAQ 試圖通過 AQAffinity 解決的問題。

AQAffinity 是一個新的開源AI 模型，可以直接從蛋白質(zhì)序列預(yù)測蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力，而無需實驗來確定結(jié)構(gòu)。該模型于 1 月與 Nvidia 合作推出，基于OpenFold Consortium 開發(fā)的開源生物分子共折疊模型 OpenFold3 構(gòu)建，為研究人員提供了一種更實用的方法來大規(guī)模評估預(yù)測結(jié)合親和力。SandboxAQ 的 AISim 業(yè)務(wù)單元創(chuàng)新主管、物理學(xué)家 Adam Lewis 博士介紹了他的團隊如何致力于創(chuàng)建旨在加速藥物、化學(xué)和材料發(fā)現(xiàn)的AI 模型。

AQAffinity 如何進行結(jié)合親和力預(yù)測

"AQAffinity 計算蛋白質(zhì)和分子之間的結(jié)合親和力，" Lewis 告訴媒體。"它給你一個數(shù)字，告訴你這個分子對蛋白質(zhì)有多'粘稠'，這是藥物療效的潛在指標(biāo)，通常用于藥物開發(fā)的早期階段。"

這個"粘稠度"數(shù)值幫助研究人員決定哪些分子值得追求，哪些不太可能成功。結(jié)合親和力并不能保證藥物會起作用，但這是在進行昂貴的實驗室實驗之前縮小大量候選藥物范圍的最早方法之一。

AQAffinity 與許多現(xiàn)有結(jié)合親和力預(yù)測工具的不同之處在于它如何得出這個粘稠度數(shù)字。傳統(tǒng)方法通常依賴于通過 X 射線晶體學(xué)或冷凍電子顯微鏡等技術(shù)獲得的實驗確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)通常難以獲取且昂貴，而且只存在于部分生物學(xué)相關(guān)蛋白質(zhì)上。因此，許多藥物發(fā)現(xiàn)項目要么完全無法使用結(jié)合親和力預(yù)測，要么只能將其應(yīng)用于少數(shù)經(jīng)過充分研究的蛋白質(zhì)。

相反，AQAffinity 直接從蛋白質(zhì)序列運行，使用目標(biāo)蛋白質(zhì)的氨基酸序列作為輸入。它構(gòu)建在 OpenFold3 之上，OpenFold3 學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和分子相互作用的內(nèi)部表示，使結(jié)合親和力預(yù)測能夠無需單獨的結(jié)構(gòu)輸入。這種區(qū)別很重要，因為它決定了研究人員可以實際將哪些計算工具應(yīng)用于給定目標(biāo)。"你通常會知道蛋白質(zhì)序列，" Lewis 說，"但你不需要成像實驗晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。"

AQAffinity 讓什么變得更簡單

消除結(jié)構(gòu)要求的一個直接好處是速度。SandboxAQ 表示，AQAffinity 的設(shè)計運行速度比傳統(tǒng)的基于物理的結(jié)合親和力方法快得多，允許研究人員篩選大量候選藥物，而無需這些方法帶來的繁重計算負(fù)擔(dān)。

另一個好處是可訪問性。通過消除對實驗結(jié)構(gòu)的要求，AQAffinity 可以應(yīng)用于表征不佳或難以成像的蛋白質(zhì)，并且可以更早地在多個蛋白質(zhì)中考慮結(jié)合親和力。Lewis 說這使得超越單一目標(biāo)并在藥物發(fā)現(xiàn)項目的早期階段提出相關(guān)問題變得更加容易。"我們真正希望打破的是擁有單一藥物目標(biāo)的范式，然后抱最好的希望六年，然后進入臨床試驗。"他說。

AQAffinity 還完全開源，采用寬松的 Apache 2.0 許可發(fā)布，并可在 Hugging Face 上獲取。訓(xùn)練方法和數(shù)據(jù)來源都有文檔記錄，允許研究人員根據(jù)內(nèi)部基準(zhǔn)評估模型性能，并針對特定目標(biāo)或化學(xué)空間微調(diào)模型。

當(dāng)前限制

AQAffinity 的速度和可訪問性在準(zhǔn)確性方面存在權(quán)衡。根據(jù)早期測試，Lewis 說模型的性能"目前還沒有優(yōu)于，或者說甚至沒有與最好的基于物理的方法相提并論"，他將這一差距描述為預(yù)期之中的，因為 AQAffinity 專注于更快、無結(jié)構(gòu)的預(yù)測。他還強調(diào)說，模型目前的性能在其訓(xùn)練數(shù)據(jù)代表的目標(biāo)范圍內(nèi)最強。"在與訓(xùn)練集中結(jié)構(gòu)相似的范圍內(nèi)，你看到可接受的表現(xiàn)。" Lewis 補充說，超出該范圍的泛化能力"目前還不及我們所希望的。"

由于這些限制，Lewis 強調(diào)AQAffinity 不應(yīng)被視為現(xiàn)有工作流程的直接替代品。相反，他建議研究人員在依賴其預(yù)測之前，用自己的數(shù)據(jù)評估該模型。"對于任何新方法，你應(yīng)該從收集代表你實際要解決的問題的東西開始，開發(fā)某種回顧性研究，并據(jù)此測試模型。"他說。

Lewis 還指出，AQAffinity的開源設(shè)計使得針對特定項目微調(diào)模型成為可能，但他警告這樣做需要謹(jǐn)慎。"你需要小心，因為你當(dāng)然不想污染數(shù)據(jù)。你需要有足夠的數(shù)據(jù)來保留合理的測試集，否則你不會知道模型是否工作良好，因為你只是在展示標(biāo)記過的示例。"

SandboxAQ 將這些限制視為持續(xù)開發(fā)過程的一部分，而不是使用的障礙。Lewis 將準(zhǔn)確性、速度和泛化性的改進描述為模型未來版本的積極工作領(lǐng)域。

AQAffinity 在OpenFold 生態(tài)系統(tǒng)中的定位

AQAffinity 與OpenFold 生態(tài)系統(tǒng)緊密相連。OpenFold3 本身完全開源并可用于商業(yè)用途，與一些受限、專有或難以獨立評估的競爭生物分子模型形成對比。OpenFold Consortium 是由 Open Molecular Software Foundation 托管的非營利倡議，匯集了學(xué)術(shù)實驗室、生物制藥公司和技術(shù)合作伙伴，共同開發(fā)生物學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)的開放工具。聯(lián)盟成員能夠在 2025 年底 beta 測試AQAffinity，將其性能與現(xiàn)有方法進行比較并提供早期反饋。

在小組討論中，OpenFold Consortium 首席研究員 Mohammed AlQuraishi 教授指出 AQAffinity 是 OpenFold3 如何設(shè)計以支持快速下游創(chuàng)新的例子。"OpenFold3 允許人們從比他們本來會有的更高的起點開始，"他說。AlQuraishi 說這種進展是可能的，只是因為最近在蛋白質(zhì)建模和 AI 方面的進步，如 AlphaFold，使這些工具在實際的藥物發(fā)現(xiàn)工作中變得更加實用。"這些工具已經(jīng)足夠好用了，"他說。"它們已經(jīng)超出了純學(xué)術(shù)范疇，到了可以推動變革的程度。正因如此，它為這些真正創(chuàng)新的、能夠?qū)⒐I(yè)界和學(xué)術(shù)界聚集在一起的新組織結(jié)構(gòu)創(chuàng)造了空間。"

Nvidia 的角色

SandboxAQ 和OpenFold 描述的大部分進展取決于加速計算的進步。在小組討論中，Nvidia BioNeMo 高級聯(lián)盟經(jīng)理 Roy Tal 討論了該公司如何通過開放研究和特定領(lǐng)域優(yōu)化的結(jié)合，支持像OpenFold3 和 AQAffinity 這樣的 AI 驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)。Tal 將 Nvidia 對開放模型的承諾描述為推進 AI 采納的實際要求。"我們認(rèn)為這是一個當(dāng)務(wù)之急，為了增加 AI 的采用，并繼續(xù)推動快速創(chuàng)新的步伐，重要的是在開源方面進行大量投資，"他說。"這意味著開放權(quán)重、開放訓(xùn)練、代碼、研究論文等等。"

Tal 描述說，生命科學(xué)模型對計算系統(tǒng)提出了獨特的要求，需要不同于用于語言或視覺模型的優(yōu)化。他解釋說，像 OpenFold3 這樣的生物學(xué)模型依賴于專門的運算："OpenFold3 和 AlphaFold 以及類似的架構(gòu)有稱為三角形運算的運算。三角形乘法、三角形注意力——這些是 3D 空間的幾何感知運算，當(dāng)我們考慮圖像和語言時并不真正存在。"

Tal 指出，這些獨特的運算計算成本高昂且耗時，需要定制的解決方案。"我們決定開發(fā)定制的 CUDA 內(nèi)核，大幅加速這些運算，"他說，補充說這些優(yōu)化允許更快的訓(xùn)練和推理，同時還能夠表示更大的生物分子系統(tǒng)。"對于 OpenFold3 類架構(gòu)的非常特定部分，我們用我們開發(fā)的稱為cuEquivariance 的庫加速它們，該庫相對低級，可以插入這些模型，并在 OpenFold3 推出時插入其中，縮短了訓(xùn)練和推理的時間。"

SandboxAQ 還直接與Nvidia 的 AI 加速器團隊合作優(yōu)化其 GPU 工作流程。據(jù)該公司稱，這種合作幫助將 GPU 利用率提升到 95%，并將一個開發(fā)周期從估計的三個月縮短到三周。Tal 將 Nvidia 的角色描述為減少計算瓶頸，以便研究人員可以專注于模型開發(fā)和科學(xué)問題。"作為我們要做的加速計算平臺，我們要解決我們可以解決的技術(shù)瓶頸，"他說，"這樣行業(yè)可以繼續(xù)專注于研究、開發(fā)和產(chǎn)品。"

展望未來

SandboxAQ 對AQAffinity 的未來目標(biāo)簡單而雄心勃勃。"我們想讓它更快，我們想讓它適用于更廣泛的蛋白質(zhì)，我們想讓它更準(zhǔn)確。"但 Lewis 提到這不僅僅是簡單地關(guān)注性能指標(biāo)，還有對藥物發(fā)現(xiàn)項目隨時間如何演變的更大影響。"這些指標(biāo)很簡單，但不太簡單的是它解鎖了什么："他描述了向允許研究人員在項目展開過程中重新審視和修訂假設(shè)的工作流程的轉(zhuǎn)變。"我們的愿景是不僅使用這些方法進行虛擬篩選，而是實現(xiàn)新型篩選，這樣你可以在活動的過程中檢查多個潛在的藥物目標(biāo)，因為這允許你開始在一個項目中迭代不同的目標(biāo)和不同的分子，"他說。"這個想法是將化學(xué)迭代和生物迭代合二為一，這就是我們正在進行的所有不同技術(shù)流量的燈塔目標(biāo)。"