我國仍有大量慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者，乙型肝炎病毒（HBV）感染后在細胞核形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccDNA的長期維持和難以清除是抗病毒治療無法根治慢乙肝的根本原因。對cccDNA維持機制的研究是開發(fā)沉默或清除cccDNA全新療法的基礎(chǔ)。

2026年2月10日，中國科學院武漢病毒研究所裴榮娟/陳新文團隊聯(lián)合廣州國家實驗室范小英團隊在學術(shù)期刊Nucleic Acids Research上發(fā)表了題為“Chromatin remodeler BAF maintains HBV cccDNA transcriptional competence and represents a therapeutic target”的研究論文，探討了BAF復合物對cccDNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制。

研究利用鄰近標記技術(shù)（TurboID-dCas9）篩選和鑒定在cccDNA的CP啟動子區(qū)結(jié)合的宿主蛋白，發(fā)現(xiàn)BAF復合物（SWI/SNF復合物）的支架亞基 SMARCC2 在轉(zhuǎn)錄水平參與調(diào)控HBV感染復制。在多種HBV感染、復制模型中證實干擾SMARCC2表達抑制HBV cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，進而發(fā)現(xiàn)針對BAF復合物酶活亞基SMARCA2/4的抑制劑和降解劑均抑制 cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性。

BAF復合物是一類染色質(zhì)重塑復合物，通過改變核小體結(jié)構(gòu)調(diào)控染色質(zhì)可及性。研究進而利用染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP-seq）、DNA-pulldown、ATAC-seq等實驗揭示BAF復合物促進病毒轉(zhuǎn)錄的分子機制。發(fā)現(xiàn)SMARCC2結(jié)合cccDNA的增強子-啟動子區(qū)，并降低該區(qū)域核小體水平。干擾BAF復合物導致cccDNA的組蛋白乙酰化修飾降低、SMC5/6復合物的結(jié)合增強、RNA聚合酶II和轉(zhuǎn)錄因子（HNF4A）結(jié)合降低。這些結(jié)果提示BAF復合物通過維持cccDNA特定區(qū)域（CP區(qū)）的核小體缺失狀態(tài)而增強該區(qū)域的可及性，有利于轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄起始復合物的結(jié)合。

在HBV感染的肝人源化小鼠中證實BAF復合物酶活抑制劑降低HBV的復制水平，血清HBV DNA和肝內(nèi)HBV RNA均明顯降低，但肝內(nèi)cccDNA的水平未受到明顯抑制，進一步說明抑制BAF復合物導致cccDNA的表觀沉默，提示BAF復合物作為功能性治愈靶點的可能性。

本研究工作主要由武漢病毒研究所與廣州國家實驗室聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃丹，武漢病毒研究所博士生鄭義和中山大學與廣州國家實驗室聯(lián)合培養(yǎng)博士生鄧恩澤完成，裴榮娟研究員、陳新文研究員和范小英研究員為論文通訊作者。

BAF復合體調(diào)控cccDNA轉(zhuǎn)錄的機制

論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag073

本期編輯：Chem LT