撰文 | 阿童木

在慢性應(yīng)激環(huán)境中，細(xì)胞必須持續(xù)緩沖外界擾動(dòng)，在維持自身存活的同時(shí)支持組織功能。肝細(xì)胞承擔(dān)著營(yíng)養(yǎng)代謝、蛋白質(zhì)合成與解毒等核心任務(wù)，并具備顯著的再生潛能 ， 即便經(jīng)歷大范圍肝切除，仍可恢復(fù)器官質(zhì)量與功能【1】。然而，這種再生優(yōu)勢(shì)在長(zhǎng)期代謝壓力下往往難以維系。持續(xù)的高脂 等 致肥胖飲食可誘發(fā)代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝病（MASLD），其全球患病率已超過(guò)三分之一；當(dāng)疾病進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝炎（MASH）時(shí)，炎癥、纖維化和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，并最終增加肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生概率【2】。

流行病學(xué)研究顯示，MASH的纖維化程度與HCC風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但顯著的體細(xì)胞突變積累主要出現(xiàn)在肝硬化階段，而非早期MASLD【3】。在以MASH為主的患者隊(duì)列中，突變多集中于代謝相關(guān)基因，而非經(jīng)典腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。這提示，慢性代謝應(yīng)激并不主要通過(guò)直接誘發(fā)致癌突變推動(dòng)腫瘤發(fā)生，而更可能通過(guò)非突變機(jī)制，在肝細(xì)胞中塑造一種促病理演化的狀態(tài)。類(lèi)似現(xiàn)象已在胰腺、皮膚和腸道中觀察到： 環(huán)境應(yīng)激可通過(guò)轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳重塑，放大細(xì)胞狀態(tài)差異，并對(duì)遠(yuǎn)期功能和疾病 進(jìn)展 產(chǎn)生持續(xù)影響【4,5】。

基于這一背景，肝細(xì)胞很可能在持續(xù)代謝應(yīng)激下，會(huì)逐步 呈現(xiàn)出 一系列功能失衡但仍維持存活的適應(yīng)性特征。這些狀態(tài)并不取決于遺傳突變，卻可能構(gòu)成腫瘤發(fā)生的“準(zhǔn)備土壤”。然而，現(xiàn)有MASLD研究多聚焦組織學(xué)改變或細(xì)胞死亡，對(duì)存活肝細(xì)胞在慢性應(yīng)激中的動(dòng)態(tài)重編程仍缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)。

近日，麻省理工學(xué)院 Alex K. Shalek 、 Omer H. Yilmaz 和哈佛大學(xué) Wolfram Goessling 實(shí)驗(yàn)室等在

Cell

Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis

研究采用高脂飲食小鼠模型模擬慢性代謝應(yīng)激 ， 在時(shí)間尺度和病理特征上再現(xiàn)了人類(lèi)MASH的脂肪變性、炎癥、纖維化以及自發(fā)性肝細(xì)胞癌。通過(guò)縱向單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與表觀遺傳分析， 作 者 在 肝 臟中 識(shí)別出多類(lèi)隨應(yīng)激進(jìn)展而變化的基因表達(dá)程序。 具體而言， 促細(xì)胞存活、抗凋亡和再生相關(guān)基因持續(xù)上調(diào)，膽固醇合成與β-氧化相關(guān)酶增強(qiáng)，并伴隨細(xì)胞周期和WNT信號(hào)通路活化。這些程序在自發(fā)腫瘤中進(jìn)一步放大。相對(duì)地，肝細(xì)胞的成熟功能程序顯著下調(diào)，包括主譜系因子HNF4A、酮生成和尿素循環(huán)限速酶、分泌蛋白以及多種腫瘤抑制因子。其中，酮生成限速酶HMGCS2的下降與膽固醇合成增強(qiáng)形成鮮明對(duì)照。整體來(lái)看， 慢性代謝應(yīng)激將肝細(xì)胞推向一種促存活但功能受損的狀態(tài) 。

轉(zhuǎn)錄 譜 改變?cè)诘鞍讓用娴玫酱_認(rèn)：HNF4A、ALB等功能標(biāo)志物下降，而WNT靶基因GLUL上升。體外富脂培養(yǎng)的人類(lèi)HepG2細(xì)胞再現(xiàn)了類(lèi)似的轉(zhuǎn)錄變化和脂質(zhì)積累。脂質(zhì)組學(xué)進(jìn)一步顯示，肝脂重塑呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性：早期以三酰甘油增加和碳鏈延長(zhǎng)為主，晚期則以膽固醇和鞘脂類(lèi)脂質(zhì)顯著升高為特征。這些變化與膽固醇合成酶上調(diào)、酮生成受抑以及血漿膽固醇升高相一致。

作者 進(jìn)一步聚焦酮 體 生成限速酶HMGCS2的功能 ，發(fā)現(xiàn) 該酶在慢性應(yīng)激下轉(zhuǎn)錄和蛋白水平顯著降低，且低表達(dá)與人類(lèi)肝細(xì)胞癌不良生存相關(guān)。肝特異性Hmgcs2敲除小鼠在高脂飲食背景下出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝損傷和膽固醇升高。單核RNA測(cè)序顯示，HMGCS2缺失可加速肝細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，使其更早進(jìn)入晚期應(yīng)激狀態(tài)，上調(diào)膽固醇合成和發(fā)育相關(guān)基因，同時(shí)進(jìn)一步削弱成熟功能身份。通過(guò)腫瘤誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)HMGCS2缺失在慢性代謝應(yīng)激下促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；人類(lèi)隊(duì)列分析也顯示，非腫瘤肝組織中HMGCS2低表達(dá)可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期肝癌風(fēng)險(xiǎn)升高。這些證據(jù)表明 代謝通路 的重塑能夠 加劇應(yīng)激，并通過(guò)累積效應(yīng)為后續(xù)肝腫瘤發(fā)生創(chuàng)造條件 。

將小鼠數(shù)據(jù)與人類(lèi)隊(duì)列整合后，研究發(fā)現(xiàn)這些應(yīng)激程序隨MASLD嚴(yán)重度逐步增強(qiáng)，并在肝細(xì)胞癌中達(dá)到最高水平，高表達(dá)與不良生存 率直接 相關(guān)。更關(guān)鍵的是，在MASLD的早期階段，肝發(fā)育祖細(xì)胞特征和WNT激活相關(guān)的肝癌 特征 已在多組學(xué)層面顯現(xiàn)。類(lèi)似的應(yīng)激程序還出現(xiàn)在不同病因的肝細(xì)胞癌及急性再生過(guò)程中， 表明 應(yīng)激反應(yīng)代表肝臟對(duì)多種環(huán)境壓力的通用反應(yīng)模式 。

通過(guò)整合單核ATAC測(cè)序數(shù)據(jù)，研究進(jìn)一步揭示了應(yīng)激程序的表觀遺傳基礎(chǔ)。AP-1復(fù)合物及再生、發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基序的染色質(zhì)可及性隨時(shí)間逐步增強(qiáng)，而代謝和分泌相關(guān)基因的可及性則在早期即下降。這些早期染色質(zhì)變化先于顯著的轉(zhuǎn)錄改變，預(yù)示了后期通路激活， 表明 慢性代謝應(yīng)激在肝細(xì)胞中重塑了染色質(zhì)調(diào)控基礎(chǔ)，使多條應(yīng)激與腫瘤相關(guān)通路處于待激活狀態(tài) 。 單獨(dú)擾動(dòng)WNT通路不足以完全復(fù)制這一程序，提示其需要多重驅(qū)動(dòng)因子協(xié)同作用。

為系統(tǒng)識(shí)別這些驅(qū)動(dòng)因子，研究者開(kāi)發(fā)了MATCHA方法（多組學(xué)分層關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因果鑒定方法），通過(guò)多組學(xué)和應(yīng)激狀態(tài)依賴(lài)建模推斷關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)。該方法成功回溯已知代謝和應(yīng)激調(diào)控軸，并進(jìn)一步篩選出多種潛在核心節(jié)點(diǎn)。功能驗(yàn)證顯示，SOX4和RELB在富脂環(huán)境中即可驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄重編程，激活腫瘤相關(guān)和再生程序，同時(shí)抑制成熟功能程序，并促進(jìn)細(xì)胞增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明， 單一肝細(xì)胞內(nèi)在因子的激活即可在慢性代謝應(yīng)激背景下驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄應(yīng)激反應(yīng)程序 ， 推動(dòng)肝細(xì)胞向腫瘤易感狀態(tài)偏移 。

最后，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析將上述發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展至組織層面。在人類(lèi)MASH肝硬化組織中，應(yīng)激程序在空間上呈現(xiàn)高度一致的 變化模式 ，并與特定免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞形成的多細(xì)胞樞紐共定位。這些局部信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)NF-κB、Notch等通路協(xié)同放大應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步鞏固肝細(xì)胞的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。

綜上所述，本研究揭示了慢性 代謝應(yīng)激 如何在非轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞中建立持久的轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳重編程，激活發(fā)育和癌癥相關(guān)程序，同時(shí)削弱成熟功能身份。這種“應(yīng)激記憶”為腫瘤發(fā)生預(yù)置了分子基礎(chǔ)，并在機(jī)制層面連接了MASLD的早期適應(yīng)與遠(yuǎn)期肝癌風(fēng)險(xiǎn)。該工作揭示細(xì)胞對(duì)慢性應(yīng)激的早期適應(yīng)如何為腫瘤發(fā)生和疾病結(jié)局創(chuàng)造條件，并將不同形式的細(xì)胞功能障礙統(tǒng)一到核心的可操作機(jī)制上。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Michalopoulos, G.K. (2017). Hepatostat: Liver regeneration and normal liver tissue maintenance.Hepatology65, 1384–1392.

2. Michalopoulos, G.K., and Bhushan, B. (2021). Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.18, 40–55.

3. Simon, T.G., et al . (2021). Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.Hepatology74, 2410–2423.

4. Beyaz, S., et al. (2016). Highfat diet enhances stemness and tumorigenicity of intestinal progenitors.Nature531, 53–58.

5. Naik, S., et al. (2017). Inflammatory memory sensitizes skin epithelial stem cells to tissue damage.Nature550, 475–480.

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