NAD+抗衰大家都不陌生了，它對(duì)維持代謝和活力很關(guān)鍵，但在肌肉抗衰方面，它是可有可無(wú)？還是至關(guān)重要？

派派之前分享過(guò)一個(gè)反常識(shí)的研究：成年小鼠肌肉里的NAD+缺失85%時(shí)，肌肉強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)能力竟然和正常小鼠沒(méi)差[1]。這引起了不少困惑：難道NAD+的抗衰神話真的要翻車(chē)了？

雖然當(dāng)時(shí)有代償機(jī)制的推測(cè)解釋?zhuān)匀鄙倜鞔_答案。不過(guò)近期，《Cell Reports》上的一項(xiàng)研究，解開(kāi)了這個(gè)疑惑：NAD+不是沒(méi)用，而是有幼年這個(gè)黃金窗口期，此時(shí)缺乏，就會(huì)加速小鼠肌肉衰老；而若成年后才缺，肌肉已經(jīng)有了代償應(yīng)對(duì)手段！不過(guò)扎心的是，小時(shí)候缺了NAD+，成年再補(bǔ)也難救回早年衰退

童年缺失NAD+，是肌肉一生的痛

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因編輯，敲除了小鼠全身的NADS基因（NADS是脫酰胺途徑生產(chǎn)NAD+的關(guān)鍵酶，在肝臟、腎臟等器官中高表達(dá)）。這相當(dāng)于切斷了一條重要生產(chǎn)線，打造了一批“童年NAD+匱乏”小鼠。

圖注：哺乳動(dòng)物中的兩條NAD+合成途徑：脫酰胺途徑：關(guān)鍵酶NADS在幼年期的全身NAD+供應(yīng)中起主導(dǎo)作用；酰胺化途徑（即補(bǔ)救途徑）：細(xì)胞利用前體（如NAM）進(jìn)行內(nèi)部回收的主要方式，可能在成年后發(fā)揮更重要角色。

果不其然，這些小鼠剛出生時(shí)還挺正常，但一斷奶（約出生后20天至2個(gè)月大時(shí)），骨骼肌NAD+水平就斷崖式下降，遠(yuǎn)低于正常小鼠；同時(shí)，小鼠表現(xiàn)出生長(zhǎng)遲緩、肌肉重量減輕以及運(yùn)動(dòng)耐力下降等問(wèn)題。

但神奇的是，當(dāng)這些小鼠長(zhǎng)到中年（12個(gè)月大）時(shí)，骨骼肌中的NAD+竟然自行恢復(fù)到了正常水平。那肌肉功能是不是也跟著好轉(zhuǎn)了呢？

圖注：NADS敲除小鼠骨骼肌中NAD+水平在2個(gè)月時(shí)明顯降低，在12個(gè)月時(shí)恢復(fù)。

然而并沒(méi)有，這些小鼠從幼年期就開(kāi)始出現(xiàn)的肌肉問(wèn)題，沒(méi)有隨著NAD+的回升而改善，還一路持續(xù)到老年（24個(gè)月大）。

圖注：小鼠24個(gè)月時(shí)，骨骼肌NAD+水平已恢復(fù)，但運(yùn)動(dòng)能力并沒(méi)有改善。

那么，這種不可逆損傷，根源是全身問(wèn)題，還是肌肉自身？為此，研究團(tuán)隊(duì)只敲除了骨骼肌NADS基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨骼肌NAD+水平并沒(méi)有下降，肌肉功能也和正常小鼠無(wú)異。說(shuō)明肌肉自身的NADS，對(duì)于維持其N(xiāo)AD+水平來(lái)說(shuō)并非必需。

真正的癥結(jié)在哪里？回看全身性NADS敲除小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，在它們幼年肌肉NAD+暴跌的同時(shí)，血液中的煙酰胺（NAM）水平也顯著降低，而NAM正是合成NAD+的核心前體之一。

于是可以得到這樣的推論——幼年肌肉的NAD+，主要靠肝臟等高表達(dá)NADS的器官合成后，以NAM的形式輸送過(guò)來(lái)，全身敲除NADS相當(dāng)于摧毀了這個(gè)供應(yīng)鏈；而成年后，肌肉可能通過(guò)其它途徑（酰胺化途徑）自主合成NAD+，使其水平得以恢復(fù)。然而，童年因原料斷供造成的肌肉發(fā)育損傷，卻已無(wú)法逆轉(zhuǎn)。

圖注：器官間NAD+代謝。

NAD+缺失，給Has2基因上了把鎖

如果幼年NAD+的虧空是一筆健康債，那身體究竟是如何記仇并追討一生的？

這里就涉及到了表觀遺傳修飾機(jī)制——可以把它理解為，在特定基因上，用化學(xué)標(biāo)記（比如甲基）上了一把鎖。基因本身沒(méi)有突變，但信息卻無(wú)法被細(xì)胞讀取執(zhí)行了。

幼年NAD+缺乏，就是給Has2基因上了鎖。Has2負(fù)責(zé)生產(chǎn)透明質(zhì)酸（HA，就是玻尿酸），它不只是皮膚保濕劑，還能激活肌肉干細(xì)胞增殖修復(fù)，讓肌肉保持緊致有力量。這把鎖，正是通過(guò)三步連鎖反應(yīng)，持久抑制了Has2基因。

圖注：NAD+缺乏，如何給Has2基因上鎖。

• NAD+缺了，αKG跟著躺平

  NAD+是細(xì)胞能量代謝的核心輔酶，它一短缺，三羧酸循環(huán)就會(huì)運(yùn)行不暢，導(dǎo)致代謝中間物α-酮戊二酸（即大家比較熟知的AKG）大幅減少。

• 解鎖酶JMJD3沒(méi)鑰匙，直接罷工

  αKG匱乏，導(dǎo)致依賴它的JMJD3酶失去活性。JMJD3的本職工作，就是拆掉基因上的抑制性標(biāo)記（組蛋白H3K27me3），讓基因能正常干活。

• Has2基因被上鎖，永久沉默

  JMJD3罷工后，Has2基因的啟動(dòng)子區(qū)就會(huì)堆滿抑制性標(biāo)記，透明質(zhì)酸生產(chǎn)停工，哪怕后來(lái)NAD+水平恢復(fù)、αKG夠用了，這把鎖也拆不掉。

所以成年小鼠的NAD+缺失85%，為啥依然強(qiáng)??？因?yàn)樗鼈兊腍as2基因沒(méi)經(jīng)歷過(guò)童年上鎖，成年后短期缺NAD+，只是臨時(shí)斷糧，通過(guò)其它代謝途徑補(bǔ)位就能扛過(guò)去。

繞開(kāi)NAD+缺陷，兩條補(bǔ)救路徑浮現(xiàn)

對(duì)于童年虧損，成年后補(bǔ)充N(xiāo)AD+已無(wú)力挽回，不過(guò)別慌，不死磕NAD+，還有得救！

咱們前面剛捋清，問(wèn)題在于αKG不夠→JMJD3罷工→Has2被鎖，那就直接從源頭補(bǔ)夠αKG，強(qiáng)行撬開(kāi)最后這把基因鎖。

團(tuán)隊(duì)給幼年缺NAD+的小鼠補(bǔ)充αKG，發(fā)現(xiàn)原本堆在Has2上的H3K27me3抑制標(biāo)記顯著減少，沉默的Has2基因重新恢復(fù)表達(dá)，HA產(chǎn)量也隨之回升。小鼠肌肉纖維增粗，運(yùn)動(dòng)能力改善，幾乎接近正常小鼠水平，肌肉衰退硬生生被αKG拉了回來(lái)！

圖注：補(bǔ)充αKG后，小鼠的Has2表達(dá)水平和運(yùn)動(dòng)能力都得到改善。

除了撬鎖，繞開(kāi)這把鎖，也就是直接把HA這個(gè)有用終產(chǎn)物送貨上門(mén)，貌似更加一步到位。研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了這一想法，在NAD+耗竭細(xì)胞中，直接添加HA，效果與補(bǔ)充αKG相當(dāng)。這或許為未來(lái)開(kāi)發(fā)直接遞送HA的肌肉修復(fù)療法，提供了依據(jù)。

我們補(bǔ)AKG/HA，能復(fù)刻小鼠的補(bǔ)救奇跡嗎？

看到這兒，你是不是也想搞點(diǎn)AKG或者HA來(lái)試試了？且慢，先看看我們?nèi)祟?lèi)跟著補(bǔ)，有沒(méi)有啥副作用，能不能收獲一樣的效果。

結(jié)論先放這兒：有補(bǔ)救潛力，但不能1:1復(fù)刻小鼠效果?，F(xiàn)有研究證實(shí)二者對(duì)人類(lèi)肌肉健康都有積極作用，但也有適用邊界和注意事項(xiàng)。

1）AKG：長(zhǎng)期補(bǔ)才有效

AKG能有效抑制肌肉蛋白質(zhì)的降解，幫助身體鎖住肌肉量，這對(duì)中老年人尤為重要，能緩解年齡相關(guān)的肌肉流失，且很有潛力作為肌少癥人群的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充[3]。

圖注：肌少癥

但想要有效果，在于長(zhǎng)期堅(jiān)持和合理劑量，偶爾才想起來(lái)吃一粒，就別指望有啥大用了。研究表明，單次補(bǔ)充3000mg的AKG復(fù)合物（如AAKG），并不能改善肌肉耐力和代謝水平[4]。并且目前也還沒(méi)有針對(duì)“童年?duì)I養(yǎng)缺乏導(dǎo)致肌肉損傷”人群的專(zhuān)屬研究，只能說(shuō)有很大潛力成為補(bǔ)救方案。

2）HA：選對(duì)補(bǔ)充方式

HA是人類(lèi)肌肉修復(fù)的關(guān)鍵信號(hào)，能喚醒肌肉干細(xì)胞，促進(jìn)肌肉再生。目前的有效補(bǔ)充方式主要是局部注射（如關(guān)節(jié)腔），將HA直接送達(dá)受損部位，抗炎、潤(rùn)滑并促進(jìn)修復(fù)[5]。

圖注：定期給膝蓋注射HA，能潤(rùn)滑關(guān)節(jié)，減少骨骼磨損

大家更熟悉的口服方式則存在明顯局限，進(jìn)入人體后會(huì)被分解，難以確保以有效濃度精準(zhǔn)作用于骨骼肌。現(xiàn)有研究也多聚焦于口服HA對(duì)皮膚的益處，并且和AKG類(lèi)似，仍需更多針對(duì)性臨床驗(yàn)證[6-7]。

所以，如果你有上述對(duì)應(yīng)需求或想維穩(wěn)止損，可以考慮AKG和HA，如果你抱著補(bǔ)回童年虧空的心理，扭轉(zhuǎn)早期發(fā)育劣勢(shì)，目前的科學(xué)還不敢打包票。

最后，幼年作為生命發(fā)育的黃金關(guān)鍵期，這個(gè)階段的任何營(yíng)養(yǎng)缺失、環(huán)境擾動(dòng)，都可能留下不可逆的損傷。所以，如果家里有小朋友，可以考慮從娃娃抓起，守護(hù)好他的每一份健康潛力！

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參考文獻(xiàn)