近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院與武漢濱會生物科技股份有限公司研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Oncolytic virus OH2 induces PD-L1 upregulation via NF-κB signaling and synergizes with anti-PD-L1 therapy in prostate cancer through a targeted extracellular vesicle delivery system”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)OH2 能有效殺死前列腺癌細(xì)胞，但同時(shí)激活了 IKK/I-κBα/p65 通路，導(dǎo)致 PD-L1 上調(diào)和適應(yīng)性免疫抵抗。雖然將 OH2 與抗 PD-L1 聯(lián)合使用可改善結(jié)果，但臨床轉(zhuǎn)化因給藥難題而受阻。新型的 OH2@RRA-AP-EVs 系統(tǒng)表現(xiàn)出精準(zhǔn)的腫瘤靶向性和活性氧觸發(fā)的局部 PD-L1 阻斷。靜脈注射 OH2@RRA-AP-EVs 顯示出更優(yōu)的腫瘤控制效果，并且與游離 OH2 相比，增強(qiáng)了 CD8+T 細(xì)胞的浸潤和功能。

前列腺癌治療難題：免疫檢查點(diǎn)抑制劑難破 mCRPC 困局

01

前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球男性惡性腫瘤中分別位居第一和第二。盡管近年來出現(xiàn)了多種新的治療方法，但現(xiàn)有療法對晚期，尤其是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的療效仍然非常有限。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在許多實(shí)體瘤中顯示出顯著療效，但在 mCRPC 中卻未取得理想的臨床效果。

RRA-AP-EVs 功能的驗(yàn)證及 OH2 的負(fù)載

02

為了探索加載 OH2 的方法，研究人員嘗試了電穿孔和膜擠壓來加載 OH2-GFP。處理后的產(chǎn)物隨后用于干預(yù)前列腺癌細(xì)胞。研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)檢測 GFP 表達(dá)以表征感染效率。CCK8 檢測用于驗(yàn)證對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。結(jié)果表明，膜擠壓在感染腫瘤細(xì)胞方面比電穿孔更有效。透射電子顯微鏡結(jié)果揭示了加載的 OH2。GM-CSF 表達(dá)的檢測表明加載的 OH2 具有更強(qiáng)的感染能力。為了進(jìn)一步證實(shí)病毒成功封裝，研究人員進(jìn)行了免疫熒光和 qPCR 檢測。共聚焦顯微鏡證實(shí)了 Cy3 標(biāo)記的 OH2（紅色）與 PKH67 標(biāo)記的 EVs（綠色）共定位。此外，qPCR 定量 OH2 基因組顯示加載后上清液中游離病毒 DNA 顯著減少，而在囊泡破裂時(shí)急劇增加，共同證實(shí)了 OH2 成功封裝入 RRA-AP-EVs 中。最后，研究人員通過皮下腫瘤異種移植模型比較了靜脈注射 OH2 和 OH2@RRA-AP-EVs 的治療效果。結(jié)果表明，靜脈注射負(fù)載的 OH2 對腫瘤的控制效果更佳。研究人員還進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)分析。結(jié)果表明，用 OH2@RRA-AP-EVs 干預(yù)后，CD8+T 細(xì)胞的比例顯著增加。同時(shí)，與 T 細(xì)胞活化（CD69）和腫瘤殺傷功能相關(guān)的指標(biāo)，包括穿孔素、IFN-γ、GZMB 和 TNF-α，均顯著增加。為了分析這種治療策略誘導(dǎo)的免疫記憶，研究人員進(jìn)行了腫瘤再攻擊實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)，OH2 遞送系統(tǒng)在小鼠體內(nèi)引發(fā)了強(qiáng)烈的免疫記憶反應(yīng)，并提供了長期的腫瘤復(fù)發(fā)防護(hù)。

評估 OH2@RRA-AP-EVs 在腫瘤靶向和免疫調(diào)節(jié)方面的效果

結(jié)論

03

總之，本研究加深了研究人員對溶瘤病毒與腫瘤免疫微環(huán)境相互作用的理解，并為一種新型靶向遞送系統(tǒng)提供了臨床前的概念驗(yàn)證。本研究結(jié)果表明，該策略有可能解決現(xiàn)有溶瘤病毒療法的關(guān)鍵局限性，例如需要瘤內(nèi)注射以及聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷帶來的全身毒性。然而，其臨床可行性，特別是可靠全身給藥和安全性方面，仍需在更高級別的模型中進(jìn)一步驗(yàn)證。如果能成功轉(zhuǎn)化，這種方法可能會為前列腺癌和其他實(shí)體瘤的免疫治療提供新的方向。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013818-26

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