題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

結(jié)直腸癌（CRC），是全球發(fā)病率第三的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管診療技術(shù)不斷進(jìn)步，但一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率低于15%，而目前針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的治療策略仍然有限。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），是指細(xì)胞失去上皮特性（如細(xì)胞間粘附），獲得間質(zhì)特性（如運(yùn)動(dòng)能力），是癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的代謝重編程與EMT和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

支鏈氨基酸（BCAA），是一類(lèi)必需氨基酸，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，常見(jiàn)于動(dòng)物性食物和膳食補(bǔ)充劑。然而，尚不清楚支鏈氨基酸代謝在腫瘤轉(zhuǎn)移中的調(diào)控機(jī)制。

2026年2月6日，香港中文大學(xué)于君等研究人員在"Cell Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" Compartmentalized branched-chain amino acid metabolism orchestrates colorectal cancer dissemination via an UMP-vimentin axis "的研究論文。

這項(xiàng)研究首次揭示，支鏈氨基酸在不同的細(xì)胞區(qū)室代謝，會(huì)產(chǎn)生截然相反的功能，在細(xì)胞質(zhì)代謝會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而在線粒體代謝則抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

研究還發(fā)現(xiàn)，飲食限制支鏈氨基酸，可顯著抑制動(dòng)物模型直腸癌轉(zhuǎn)移，或使用FDA批準(zhǔn)的類(lèi)風(fēng)濕藥物來(lái)氟米特（Leflunomide）抑制尿苷一磷酸（UMP）生物合成，也能顯著抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。

圖：論文截圖

支鏈氨基酸代謝的第一步由支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（BCAT）催化，而該酶存在兩種亞型，分別位于不同的細(xì)胞區(qū)室：BCAT1主要存在于細(xì)胞質(zhì)、BCAT2主要存在于線粒體。這意味著，支鏈氨基酸會(huì)在不同細(xì)胞區(qū)室代謝，目前尚不清楚支鏈氨基酸代謝的區(qū)室化對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的影響。

這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，同一類(lèi)代謝酶，因定位于不同的細(xì)胞區(qū)室，會(huì)產(chǎn)生截然相反的功能，位于細(xì)胞質(zhì)的BCAT1促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而位于線粒體的BCAT2則抑制轉(zhuǎn)移。

從機(jī)制上講，支鏈氨基酸通過(guò)細(xì)胞質(zhì)BCAT1代謝產(chǎn)生谷氨酸和天冬氨酸，進(jìn)而提升尿苷一磷酸（UMP）水平，UMP能夠直接結(jié)合并穩(wěn)定波形蛋白（EMT核心標(biāo)志物），阻止其通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解，從而增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

與之相反，位于線粒體的BCAT2，則會(huì)抑制尿苷一磷酸（UMP）的合成，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，飲食限制支鏈氨基酸可顯著降低結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)的UMP水平，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，即使在結(jié)直腸癌原發(fā)灶形成后飲食限制，仍能有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

另外，使用FDA批準(zhǔn)的類(lèi)風(fēng)濕藥物來(lái)氟米特（Leflunomide）抑制尿苷一磷酸（UMP）生物合成，同樣能有效抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移，為老藥新用治療結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移提供了依據(jù)。

圖：論文截圖

有趣的是，研究還發(fā)現(xiàn)，支鏈氨基酸代謝的區(qū)室化，僅影響腫瘤的轉(zhuǎn)移，不影響腫瘤的增殖，提示不易產(chǎn)生相關(guān)的耐藥性，具有較高的安全性。

最后，研究人員還分析了33種癌癥人類(lèi)臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)BCAT1/BCAT2的比值升高，與26種癌癥的高轉(zhuǎn)移和不良生存密切相關(guān)，表明二者的比值是廣泛癌癥的預(yù)后標(biāo)志物。

綜上，這項(xiàng)研究首次將代謝區(qū)室化與癌癥轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來(lái)，揭示了支鏈氨基酸代謝對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，并提出飲食限制、靶向UMP生物合成是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌干預(yù)的潛在靶點(diǎn)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.007

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