研究人員最近嘗試了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：召集患有相同類(lèi)型肺癌的人，給他們服用同樣類(lèi)型的治療，以激活他們的免疫系統(tǒng)。唯一的區(qū)別是，一半人在當(dāng)天早些時(shí)候，下午3點(diǎn)前拿到藥，另一半則晚些時(shí)候拿到。

令人驚訝的是，一天中的時(shí)間確實(shí)有影響：第一輪治療在早晨接受的患者，平均還能多活大約五個(gè)月，癌癥才會(huì)擴(kuò)散，醫(yī)生稱(chēng)之為無(wú)進(jìn)展生存期——而且他們的壽命比晚接受治療的患者多活了近一年。他們?cè)谶@項(xiàng)已經(jīng)持續(xù)兩年多的研究結(jié)束時(shí)，存活的幾率也更大。

研究人員長(zhǎng)期研究人體的時(shí)鐘，即晝夜節(jié)律，掌控著包括激素釋放、饑餓或疲勞時(shí)的分泌、體溫、血糖和血壓等多種生物功能。最近，研究這些生物鐘的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)對(duì)時(shí)間異常敏感。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，疫苗的保護(hù)力以及心臟手術(shù)后不良事件的幾率，時(shí)間可能是影響因素之一。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，例如，瓣膜置換手術(shù)在下午進(jìn)行時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較低。

這項(xiàng)由中國(guó)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的新研究，是首次測(cè)試其他團(tuán)隊(duì)在觀察性研究中記錄的內(nèi)容。此前回顧黑色素瘤和腎癌患者接受治療的時(shí)間的研究得出了驚人的相似結(jié)論：癌癥患者在當(dāng)天較早服用免疫治療藥物時(shí)，似乎從中獲得的益處遠(yuǎn)大于他們。

盡管許多專(zhuān)家對(duì)新發(fā)現(xiàn)感到興奮，但他們對(duì)此持謹(jǐn)慎態(tài)度。

埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所腫瘤學(xué)家扎克·布赫沃爾德博士表示，他未參與該研究，結(jié)果“極具說(shuō)服力”?！叭绻@是一種新藥，他們肯定會(huì)被廣泛贊譽(yù)為發(fā)現(xiàn)了革命性的東西。”

但有人質(zhì)疑，為什么一天中的時(shí)間會(huì)如此重要，因?yàn)槊庖忒煼ㄔ陟o脈輸注后體內(nèi)仍能持續(xù)數(shù)周。研究作者表示這是一個(gè)合理的問(wèn)題，但他們還無(wú)法回答。

“這可能是免疫腫瘤學(xué)中最具爭(zhēng)議的發(fā)現(xiàn)，”波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院乳腺腫瘤學(xué)家保羅·塔倫蒂諾博士在X上發(fā)帖?！靶?yīng)量難以置信。雖然隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)很難不讓人相信。我們需要協(xié)調(diào)一致的行動(dòng)調(diào)查這件事。”

該研究的作者也希望實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

“我們?cè)诨颊咧锌吹竭@種現(xiàn)象如此明顯，真是令人震驚，”這項(xiàng)新研究的合著者、瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)研究免疫系統(tǒng)的晝夜節(jié)律的克里斯托夫·謝爾曼博士說(shuō)。

“我同意，所有質(zhì)疑這一點(diǎn)的人都認(rèn)為，它需要在其他群體、其他國(guó)家復(fù)制?！?/p>

至少一項(xiàng)此類(lèi)確認(rèn)性研究正在進(jìn)行中。布赫瓦爾德及其同事正在招募患者參與類(lèi)似的隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)將檢驗(yàn)黑色素瘤患者免疫治療的計(jì)時(shí)理論。該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在埃默里和波士頓麻省總醫(yī)院之間招募100名患者。

這項(xiàng)本周發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的新研究，招募了210名被診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者?；颊弑黄骄譃閮山M，隨機(jī)分配在下午3點(diǎn)之前或之后接受第一輪免疫治療。選擇這個(gè)時(shí)間截止時(shí)間，是因?yàn)橹暗难芯勘砻?，免疫系統(tǒng)可能會(huì)在下午2點(diǎn)到3點(diǎn)之間放慢一天。

研究人員對(duì)患者進(jìn)行了超過(guò)28個(gè)月的跟蹤，結(jié)果對(duì)癌癥進(jìn)展和生存率的影響顯而易見(jiàn)。早期治療組的患者平均存活時(shí)間比下午3點(diǎn)后服用相同藥物的患者長(zhǎng)近一年。

在當(dāng)天早些時(shí)候接受第一輪治療，幾乎使藥物能阻止癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散的時(shí)間翻倍。早晨治療組患者平均11.3個(gè)月無(wú)癌癥進(jìn)展，而午后治療組為5.7個(gè)月。

研究結(jié)束時(shí)，隨機(jī)分配到早期治療組的105名患者中，約有45%仍然存活，而當(dāng)天晚些時(shí)候接受治療的105名患者中約為15%。截至2026年1月底，研究中仍有75名患者在世，作者表示，他們希望在日后發(fā)表關(guān)于試驗(yàn)存活率的額外研究。

當(dāng)天較早接受治療的患者血液檢測(cè)也顯示，他們體內(nèi)的癌細(xì)胞殺死免疫細(xì)胞比晚接受治療的患者更多。

早在嘗試人體實(shí)驗(yàn)之前，謝爾曼就在小鼠身上進(jìn)行了嚴(yán)格控制的實(shí)驗(yàn)，以了解控制免疫系統(tǒng)各部分的不同時(shí)鐘。老鼠和人類(lèi)并不相同。但那些臨床前研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞——專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)識(shí)別并消滅癌癥等威脅的白細(xì)胞——在早晨更活躍。

謝爾曼發(fā)現(xiàn)，這些專(zhuān)門(mén)的細(xì)胞也會(huì)在一天中循環(huán)進(jìn)出腫瘤。

然而，癌細(xì)胞很聰明，知道如何關(guān)閉這些強(qiáng)大的戰(zhàn)士。癌細(xì)胞制造一種蛋白質(zhì)，有效使T細(xì)胞沉睡，防止其攻擊腫瘤。

“癌癥中的T細(xì)胞會(huì)——有個(gè)術(shù)語(yǔ)叫做”耗盡“，布赫瓦爾德說(shuō)，“只是效果沒(méi)那么好。癌癥已經(jīng)進(jìn)化出抑制免疫反應(yīng)的方法?！?/p>

被稱(chēng)為PD-1抑制劑的免疫療法（新研究中使用的藥物類(lèi)型）阻斷了這種相互作用，使T細(xì)胞仍能識(shí)別并抵抗癌癥。

“主流理論是，早晨腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞數(shù)量較多?！八匀绻幬锍霈F(xiàn)，就會(huì)有更多T細(xì)胞反應(yīng)并開(kāi)始?xì)⑺腊┘?xì)胞，”謝爾曼說(shuō)，他現(xiàn)在正在進(jìn)行進(jìn)一步研究，以了解這些影響在人類(lèi)中的生物學(xué)特性。

謝爾曼說(shuō)，雖然免疫治療藥物首次接觸的時(shí)間似乎非常重要，但后續(xù)同類(lèi)藥物的使用時(shí)間似乎并不那么重要，原因尚不明確。

“免疫系統(tǒng)的每一層似乎都有生物節(jié)律，”圣路易斯華盛頓大學(xué)肺病專(zhuān)家杰弗里·哈斯佩爾博士說(shuō)，他研究重癥患者的晝夜節(jié)律。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法——專(zhuān)門(mén)編程的T細(xì)胞，用于對(duì)抗白血病和淋巴瘤等血癌——在早晨施藥時(shí)效果更好，副作用更少。

“腫瘤、藥物與T細(xì)胞的首次接觸，這種首次接觸，實(shí)際上可能對(duì)長(zhǎng)期成功產(chǎn)生重大影響，”哈斯佩爾說(shuō)，他并未參與這項(xiàng)新研究。

其他類(lèi)型的抗癌藥物也可能對(duì)時(shí)間敏感。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院時(shí)間生物學(xué)與睡眠研究所所長(zhǎng)阿米塔·塞加爾博士表示，2021年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，126種被篩查的抗癌藥物中有一半在一天中的某些時(shí)間段對(duì)抗癌癥更有效。她沒(méi)有參與這項(xiàng)新研究，但表示這是“令人興奮的工作”。

哈斯佩爾表示，他理解對(duì)研究結(jié)果的謹(jǐn)慎態(tài)度。安排患者護(hù)理時(shí)間很困難，醫(yī)生們不會(huì)愿意在沒(méi)有充分理由的情況下重新調(diào)整整個(gè)系統(tǒng)。

“如果你要重新安排護(hù)理流程，果汁真的值得你擠壓?jiǎn)?？”哈斯佩爾?wèn)道，“患者實(shí)際能獲得的好處，值得花時(shí)間安排病人嗎？

“有趣的是，這些癌癥免疫療法在早晨排程的效果規(guī)模上似乎都取得了成功?！?/p>