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打破傳統(tǒng)認(rèn)知，迎接卒中二級預(yù)防新策略！

缺血性卒中是全球范圍內(nèi)致死、致殘的主要原因之一，其高復(fù)發(fā)率構(gòu)成了長期疾病管理的核心挑戰(zhàn)，有效的二級預(yù)防策略是減少患者復(fù)發(fā)、致殘和死亡的重要手段[1]。缺血性卒中的病因診斷評估對于指導(dǎo)科學(xué)合理的二級預(yù)防至關(guān)重要，目前臨床廣泛采用的TOAST分型系統(tǒng)為不同的抗栓治療方案提供了重要依據(jù)。然而在真實臨床實踐中，不同抗栓方案在特定亞型中的效果仍存在局限性，同時病因診斷本身亦常面臨挑戰(zhàn)，比如有相當(dāng)比例的卒中患者即便經(jīng)過全面評估，仍無法明確歸類，即“不明原因性卒中”，這類患者的抗栓治療選擇往往更為模糊。

針對這一難題，在剛剛結(jié)束的國際卒中大會（ISC）上，F(xiàn)XIa抑制劑 Asundexian的Ⅲ期臨床研究——OCEANIC-STROKE數(shù)據(jù)的發(fā)布備受矚目，其揭示的包含F(xiàn)XIa因子抑制劑在內(nèi)的新一代抗栓治療方案在不同TOAST分型中展現(xiàn)的顯著獲益[2]，推動學(xué)界重新審視卒中血栓形成的共性機制及卒中二級預(yù)防策略。本次“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請到四川大學(xué)華西醫(yī)院吳波教授，剖析該項研究成功背后的邏輯及既往抗栓方案的失敗經(jīng)驗，探討包含F(xiàn)XIa因子抑制劑在內(nèi)的新一代抗栓治療對不同TOAST亞型的臨床價值及未來應(yīng)用前景。

OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究的亞型獲益分析

近期OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究結(jié)果公布，這項大規(guī)模、多中心、隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)：與傳統(tǒng)的單藥或雙聯(lián)抗血小板治療相比，新一代抗栓治療（單藥或雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合FXIa抑制劑Asundexian抗凝）在減少缺血性卒中復(fù)發(fā)及主要心血管不良事件方面展現(xiàn)顯著優(yōu)勢 [2]。

在OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究中，11676例缺血性卒中患者按TOAST進(jìn)行分型：大動脈粥樣硬化型43.1%（n=5028），小血管閉塞型22.2%（n=2591），心源性栓塞型1.7%（n=193），其他已知病因型3.1%（n=358），原因不明型30.0%（n=3504）[3]。在3274名亞洲患者中，大動脈粥樣硬化型占32.8%（n=1641），小血管閉塞型43.7%（n=1152），原因不明型13.8%（n=481）。全球人群中，Asundexian與安慰劑組各亞型數(shù)據(jù)如下所示。

研究結(jié)果顯示，在所有符合條件的缺血性卒中亞型（TOAST分型框架）中，Asundexian在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上均一致降低了缺血性卒中以及致殘/致死性卒中的風(fēng)險，且未觀察到ISTH定義的大出血或顱內(nèi)出血風(fēng)險增加[2]。

長期以來，卒中抗栓治療在臨床實踐中常被二元化處理：將“心源性”對應(yīng)“抗凝”，將“非心源性”對應(yīng)“抗血小板”。OCEANIC-STROKE研究顯示新一代抗栓治療策略在不同病因非心源性卒中亞型均能實現(xiàn)獲益，其背后蘊含著怎樣的治療邏輯？

深度剖析非心源性卒中抗栓治療的“阿喀琉斯之踵”：機制盲區(qū)與靶點困局

要理解OCEANIC-STROKE研究的成功，有必要回顧既往抗凝治療在不同病因卒中人群中的失敗經(jīng)驗?？鼓委熢诜切脑葱宰渲衃尤其是來源不明的栓塞性卒中（ESUS）與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）]的二級預(yù)防領(lǐng)域，過去數(shù)十年的探索猶如在迷霧中前行。從華法林、低分子肝素到新型口服抗凝藥（NOACs），一系列里程碑式研究的相繼折戟，不僅宣告了治療方案的失敗，更揭示了我們在疾病理解與藥物應(yīng)用上的多維局限。

▌一、機制維度的割裂：單通路思維的桎梏

動脈血栓的形成并非孤立過程，而是血小板活化與凝血級聯(lián)反應(yīng)交互放大的結(jié)果。然而，既往研究往往陷入“非此即彼”的單維誤區(qū)：要么單純抗板，要么強化抗凝。以經(jīng)典的WARSS研究為例，其設(shè)計初衷是試圖通過強力抗凝來替代抗血小板治療，卻忽視了血小板作為動脈血栓“地基”的核心地位。這種單通路策略未能從源頭上阻斷血小板與凝血酶相互誘導(dǎo)的惡性循環(huán)，導(dǎo)致治療方案在復(fù)雜的動脈粥樣硬化背景下顯得過于粗放。

▌二、藥理學(xué)的天然邊界與安全性困局：靶點與劑量抉擇的挑戰(zhàn)

深究其敗因，靶點的選擇與劑量策略的考量同樣對最終結(jié)果的成敗起到至關(guān)重要的作用。無論是華法林，還是NOACs（如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班），其作用靶點（IIa 或Xa因子）均涉及凝血瀑布的“共同通路”——這是止血與血栓形成的必經(jīng)樞紐。正因如此，抑制病理性血栓的同時，必然同步削弱生理性止血屏障。華法林在WASID研究中因極窄的治療窗導(dǎo)致大出血風(fēng)險顯著升高（年化出血率約8.3% vs 阿司匹林組3.2%），研究被迫提前終止[4]。NOACs雖在藥代動力學(xué)上有所優(yōu)化，但NAVIGATE ESUS（利伐沙班）和RE-SPECT ESUS（達(dá)比加群）研究均顯示：出血風(fēng)險的增加抵消了潛在的抗栓獲益，凈效益趨近于零[5-6]。

表 核心臨床研究數(shù)據(jù)回顧：抗凝藥物在非心源性卒中領(lǐng)域的探索[4-9]

上述多項非心源性缺血性卒中的隨機研究顯示，單一通路的抗栓策略在降低復(fù)發(fā)缺血事件方面未一致展現(xiàn)優(yōu)效，且凈臨床獲益受限。這提示關(guān)鍵不在于“是否抗栓”，而在于如何在不顯著增加出血風(fēng)險的前提下，更精準(zhǔn)地抑制與動脈血栓形成最相關(guān)的通路。潛在原因包括但不限于：劑量–暴露選擇與人群異質(zhì)性不匹配，以及靶點過于單一難以覆蓋動脈血栓的多成分/多通路特征等?；诖耍叫柙u估兼顧療效與安全性的新的機制與試驗設(shè)計。

不同TOAST亞型的治療策略：從機制到臨床實踐

盡管TOAST分型強調(diào)了卒中病因的多樣性，但血栓病理研究提示臨床實際中的血栓多為不同成分（血小板、紅細(xì)胞、纖維蛋白等）以不同比例混合的復(fù)合結(jié)構(gòu)，而非“純白色”或“純紅色”[10]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為心源性血栓傾向于紅細(xì)胞/纖維蛋白更為富集，而動脈粥樣硬化相關(guān)血栓相對更富血小板[11]；但不同研究間存在顯著異質(zhì)性，且受取栓時機、部位、處理方法等因素影響，各研究所得結(jié)論并不統(tǒng)一[10]。部分研究還觀察到ESUS血栓在紅細(xì)胞與纖維蛋白比例方面與心源性血栓存在相似性[10]，但該結(jié)論仍有爭議，亟需更多標(biāo)準(zhǔn)化的病理學(xué)證據(jù)支持。

這一定量與質(zhì)的異質(zhì)性支持了“雙通路干預(yù)”的這一代抗栓理論基礎(chǔ)：在標(biāo)準(zhǔn)化的抗血小板治療之上，適度抑制凝血級聯(lián)放大環(huán)節(jié)，可能更有利于覆蓋不同病因亞型中共同參與血栓形成與擴展的關(guān)鍵通路；同時，能否在此基礎(chǔ)上維持可接受的出血安全性，是檢驗該策略臨床可行性的核心。

那么，OCEANIC-STROKE研究是如何在關(guān)鍵環(huán)節(jié)上嘗試突破的呢？

• 靶點選擇的生物學(xué)合理性：FXI位于內(nèi)源性凝血途徑的放大與維持環(huán)節(jié)。遺傳學(xué)觀察與早期臨床研究共同支持對FXIa的選擇性抑制有望實現(xiàn)抗栓–止血的“通路分離”，從而在降低血栓風(fēng)險的同時控制出血代價。

• 與抗血小板的互補性：在標(biāo)準(zhǔn)化抗血小板背景治療之上加入FXIa抑制劑，形成“血小板通路+凝血通路”的雙通路抗栓策略。OCEANIC-STROKE已證實該策略在非心源性缺血性卒中二級預(yù)防中達(dá)到主要終點，顯示凈臨床獲益且安全性處于可接受范圍；療效與安全性在不同TOAST亞型中表現(xiàn)一致，預(yù)設(shè)亞組分析未見顯著交互。

• 試驗設(shè)計的科學(xué)性：作為大規(guī)模、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，OCEANIC-STROKE在標(biāo)準(zhǔn)化背景治療框架下評估FXIa抑制的增益與風(fēng)險，采用獨立、盲法事件判定與預(yù)設(shè)的安全監(jiān)測策略，回答“能否在降低復(fù)發(fā)缺血事件的同時維持可接受出血風(fēng)險”這一核心臨床問題；并通過預(yù)設(shè)亞組（含TOAST分型）檢驗療效一致性。

專家點評

從病理與機制視角看，同時調(diào)控血小板與凝血放大環(huán)節(jié)具有明確的生物學(xué)合理性；OCEANIC-STROKE研究的陽性結(jié)果表明，這一機制學(xué)設(shè)想可轉(zhuǎn)化為臨床層面的凈獲益。不同TOAST亞型中的一致性結(jié)果，支持“血栓形成與擴展存在可被共同干預(yù)的關(guān)鍵通路”這一假設(shè)。

基于該Ⅲ期研究的積極結(jié)果，包含F(xiàn)XIa抑制劑在內(nèi)的新一代抗栓策略為非心源性缺血性卒中的二級預(yù)防提供了高質(zhì)量的臨床依據(jù)，并為未來指南更新與路徑優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。對具體人群的適配仍需結(jié)合入排標(biāo)準(zhǔn)、用藥時窗、劑量暴露與背景治療進(jìn)行精細(xì)化決策。

未來研究重點在于：真實世界人群（包括東亞/中國人群）的有效性與安全性驗證、基于影像與生物標(biāo)志物的精細(xì)分層、以及與不同抗血小板方案的最優(yōu)組合與時長。隨著高質(zhì)量證據(jù)與臨床經(jīng)驗的累積，二級預(yù)防策略有望進(jìn)一步優(yōu)化，惠及更廣泛的患者群體，降低卒中的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。

專家簡介

吳波 教授

• 四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授，科室主任兼黨總支書記，博士研究生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組委員兼秘書
  

• 四川省醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)專委會腦血管病學(xué)組組長
  

• 四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人
  

• 獲教育部科技進(jìn)步獎二等獎1項
  

• Lancet Neurology，Lancet Regional Health-Western Pacific, Neurology，Stroke，JNNP，JCBFM，International journal of stroke

  等雜志上發(fā)表論文60余篇，承擔(dān)國家自然科學(xué)基金面上及區(qū)創(chuàng)重點項目6項、科技部“十四五”國家重點研發(fā)計劃課題1項

參考文獻(xiàn)：

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