·基于DNA的疫苗可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)HIV抗原（藍(lán)色）的抗體，而不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)DNA顆粒（灰色）的抗體；

·基于蛋白質(zhì)的疫苗可同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)HIV抗原（藍(lán)色）和蛋白質(zhì)顆粒（紅色）的抗體。

該圖由麻省理工學(xué)院的Grant Knappe根據(jù)麻省理工學(xué)院（基于DNA的疫苗）和斯克里普斯研究所（基于蛋白質(zhì)的疫苗）的原子模型繪制。圖片來(lái)源：麻省理工學(xué)院、斯克里普斯研究所

紅楓灣APP：斯克里普斯研究所和麻省理工學(xué)院（MIT）的研究人員在《科學(xué)》雜志上介紹了一項(xiàng)全新技術(shù)，有望助力研發(fā)出具有保護(hù)作用的HIV疫苗，或解決其他特別棘手的疫苗問(wèn)題。

誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生正確類(lèi)型的免疫細(xì)胞和抗體，是開(kāi)發(fā)HIV疫苗的最大障礙之一。在大多數(shù)疫苗中，HIV蛋白會(huì)附著在一種模仿病毒的大型蛋白質(zhì)支架上，進(jìn)而刺激人體免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生一系列抗體，這些抗體能識(shí)別這些蛋白的不同部分。但通常情況下，部分抗體（脫靶抗體）的反應(yīng)對(duì)象并非HIV本身，而是用于遞送疫苗的支架。

該研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出的一種由DNA制成的新型疫苗支架，免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)其“視而不見(jiàn)”，從而消除這些脫靶抗體。

更強(qiáng)效、更具靶向性的HIV免疫反應(yīng)

與蛋白支架疫苗相比，使用這些DNA支架疫苗能誘導(dǎo)產(chǎn)生10倍以上靶向HIV脆弱位點(diǎn)的免疫細(xì)胞。這表明基于DNA的疫苗能引發(fā)更強(qiáng)效、更具靶向性的免疫反應(yīng)。

斯克里普斯研究所教授、資深作者Darrell Irvine表示，這是一項(xiàng)全新技術(shù)，或許能幫助我們研發(fā)出具有保護(hù)作用的HIV疫苗，或解決其他疫苗研發(fā)中極具挑戰(zhàn)性的難題。

傳統(tǒng)疫苗通常由支架顆粒組成，其表面覆蓋著許多可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的惰性病毒蛋白（抗原）。這類(lèi)疫苗模擬病毒結(jié)構(gòu)，其表面呈現(xiàn)多個(gè)抗原拷貝，與以往效果較差的游離抗原疫苗相比，能觸發(fā)更強(qiáng)的免疫激活。

蛋白質(zhì)支架的局限性

但迄今為止，此類(lèi)疫苗支架幾乎均由蛋白質(zhì)制成，可能會(huì)引發(fā)針對(duì)支架本身的免疫反應(yīng)。對(duì)于大多數(shù)針對(duì)常見(jiàn)病原體的疫苗而言，這種脫靶免疫反應(yīng)不會(huì)造成重大問(wèn)題。但對(duì)于像HIV、流感以及泛冠狀病毒疫苗這類(lèi)研發(fā)難度大的疫苗靶點(diǎn)而言，由于能產(chǎn)生廣泛保護(hù)作用的B細(xì)胞極為罕見(jiàn)，因此，任何競(jìng)爭(zhēng)性的免疫應(yīng)答都可能影響疫苗效果。

Irvine表示，我們知道蛋白質(zhì)納米顆粒支架會(huì)引發(fā)自身的免疫反應(yīng)，但并不清楚這些脫靶反應(yīng)在多大程度上抑制了免疫細(xì)胞的數(shù)量。

采用DNA折紙技術(shù)

Irvine及其合作者們?cè)谶@項(xiàng)新研究中，采用了DNA折紙技術(shù)——該技術(shù)能讓科學(xué)家將DNA折疊成精確的三維形狀。雖然關(guān)于DNA折紙?jiān)谝呙缰袘?yīng)用的數(shù)據(jù)有限，但研究人員已證實(shí)，負(fù)責(zé)識(shí)別抗原并產(chǎn)生抗體的免疫細(xì)胞——B細(xì)胞，不會(huì)對(duì)DNA發(fā)出警報(bào)。這在一定程度上是為了保護(hù)人體免受攻擊自身DNA的自身免疫反應(yīng)的侵害。

MIT生物工程師Mark Bathe表示，在2024年的一項(xiàng)使用SARS-CoV-2抗原的早期研究中，我們發(fā)現(xiàn)DNA支架在免疫學(xué)上是“沉默”的，不會(huì)誘發(fā)抗體反應(yīng)，但尚不清楚它們是否也能促進(jìn)聚焦性生發(fā)中心反應(yīng)。本研究現(xiàn)在明確證明——斯克里普斯研究所的HIV抗原能產(chǎn)生聚焦性生發(fā)中心反應(yīng)，這是主動(dòng)免疫治療領(lǐng)域的一項(xiàng)突破。

基于DNA的疫苗表現(xiàn)

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了DNA納米顆粒，每個(gè)顆粒可展示60拷貝的HIV包膜蛋白，已知這種蛋白能激活稀有B細(xì)胞（最終可產(chǎn)生針對(duì)HIV的廣泛中和抗體）。隨后，他們?cè)跀y帶人類(lèi)抗體基因的小鼠身上測(cè)試了這些納米顆粒。近60%的生發(fā)中心B細(xì)胞（專(zhuān)門(mén)成熟后產(chǎn)生高質(zhì)量抗體的免疫細(xì)胞）靶向HIV包膜蛋白。

相比之下，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的蛋白支架疫苗所誘導(dǎo)產(chǎn)生的生發(fā)中心中，只有約20%的B細(xì)胞能識(shí)別HIV靶點(diǎn)；其余大部分B細(xì)胞都對(duì)支架本身產(chǎn)生了免疫反應(yīng)。

與蛋白質(zhì)支架相比，DNA支架疫苗的HIV特異性免疫細(xì)胞與脫靶免疫細(xì)胞的比例高出25倍。在接種疫苗2周內(nèi)，接受DNA支架疫苗的小鼠體內(nèi)可檢測(cè)到所需稀有B細(xì)胞，而接種蛋白質(zhì)納米顆粒疫苗的小鼠體內(nèi)則未檢測(cè)到此類(lèi)細(xì)胞。

對(duì)未來(lái)疫苗設(shè)計(jì)的啟示

Irvine表示，該研究的影響不僅限于HIV疫苗，因?yàn)榱鞲型ㄓ靡呙绾头汗跔畈《疽呙绲拈_(kāi)發(fā)也面臨著同樣的挑戰(zhàn)。DNA折紙支架可為這些棘手的疫苗問(wèn)題，提供更具靶向性的免疫反應(yīng)。

Irvine補(bǔ)充表示，這些疫苗旨在招募B細(xì)胞庫(kù)中極為稀有的細(xì)胞。任何限制這些正確細(xì)胞被激活的因素都是潛在問(wèn)題，而DNA折紙支架有助于克服這些挑戰(zhàn)。

該研究團(tuán)隊(duì)目前正在研究DNA折紙形狀的變化如何影響疫苗有效性，同時(shí)也在測(cè)試這些支架用于疫苗接種的長(zhǎng)期安全性。