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藥物防治氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的研究進(jìn)展

孟娟 張拴軍 許磊 蘇麗 王飛 姬莉

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四O醫(yī)院麻醉科

通信作者：張拴軍

Email: 87767142@qq.com

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金（23JRRA540）

【摘要】氣管插管是麻醉和重癥監(jiān)護(hù)中廣泛使用的重要操作，但氣管插管過程中的機(jī)械刺激和氣道反射常引發(fā)一系列應(yīng)激反應(yīng)，包括顯著的心血管波動、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，可能導(dǎo)致術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至危及生命。近年來，圍繞氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及其藥物干預(yù)策略研究取得了顯著進(jìn)展。應(yīng)激反應(yīng)主要機(jī)制涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、炎性因子的釋放及氧化應(yīng)激的加劇，這些機(jī)制相互作用構(gòu)成復(fù)雜的生理調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。針對不同的生理環(huán)節(jié)，藥物干預(yù)已展現(xiàn)出顯著的臨床價值。因此，本文綜述了氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，并重點(diǎn)探討了鎮(zhèn)靜藥、β受體阻滯劑及抗氧化劑等藥物在減輕應(yīng)激反應(yīng)中的應(yīng)用及研究進(jìn)展，旨為未來臨床優(yōu)化干預(yù)策略、多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)策略的開發(fā)、個性化用藥方案的優(yōu)化以及基于分子機(jī)制的新型藥物研發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】氣管插管；應(yīng)激反應(yīng)；病理生理；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

氣管插管作為一種確保患者氣道通暢、提供機(jī)械通氣的重要技術(shù)，廣泛應(yīng)用于麻醉、重癥監(jiān)護(hù)和外科手術(shù)中［1］，對患者的生命安全具有重要保障作用，但這一操作本身卻不可避免地引發(fā)一系列應(yīng)激反應(yīng)［2］。氣管插管引起的應(yīng)激反應(yīng)主要來源于插管過程中的機(jī)械刺激、氣道反射以及局部組織損傷。氣管插管應(yīng)激反應(yīng)對患者的生理和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響，導(dǎo)致心血管、呼吸、神經(jīng)和免疫等多個系統(tǒng)的功能改變［3-4］。

氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制涉及復(fù)雜的生理和分子機(jī)制。首先，氣管插管過程中，氣道的機(jī)械刺激和局部損傷通過交感神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)快速的心血管應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血壓和心率的急劇升高［5］。其次，插管過程中的物理性刺激還可激活局部免疫系統(tǒng)，促使炎性因子的釋放，進(jìn)一步加劇全身炎癥反應(yīng)［6］。此外，氧化應(yīng)激的增加和神經(jīng)-內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)也是氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的重要機(jī)制，特別是在某些高?；颊咧?，氣管插管引起的應(yīng)激反應(yīng)可能加劇基礎(chǔ)疾病的癥狀，延長康復(fù)時間，甚至導(dǎo)致致命并發(fā)癥［7］。近年來，通過氣管插管引起的交感神經(jīng)興奮、炎性因子釋放以及氧化應(yīng)激的生物學(xué)機(jī)制，眾多研究發(fā)現(xiàn)了鎮(zhèn)靜藥、β受體阻滯劑和抗氧化劑等多種有效的藥物干預(yù)策略，這些藥物在減輕血流動力學(xué)波動、控制炎癥反應(yīng)及降低術(shù)后并發(fā)癥方面取得了顯著進(jìn)展［8-9］。因此，本文通過探討氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及藥物干預(yù)研究進(jìn)展，不僅有助于提高對這一現(xiàn)象的認(rèn)識，還為臨床提供更為精準(zhǔn)的治療策略，為有效的藥物干預(yù)和臨床管理提供理論參考，從而減少應(yīng)激反應(yīng)對患者的不良影響，提高手術(shù)及治療的安全性和效果。

氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的生理機(jī)制

氣管插管是常見且重要的臨床操作，但在插管過程中，插管器械與氣道的接觸、機(jī)械刺激以及插管引發(fā)的局部損傷都會引發(fā)一系列生理應(yīng)激反應(yīng)［10］。這些反應(yīng)涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)氣管插管引起的應(yīng)激反應(yīng)將首先通過自主神經(jīng)系統(tǒng)激活，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)。在插管過程中，物理刺激、氣道的機(jī)械反射及麻醉藥物的作用共同促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活［5］。插管過程中的氣道刺激會激活咽喉反射和氣道反射，并通過迷走神經(jīng)傳遞，進(jìn)而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)［11］，從而腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)，引發(fā)心率加快、血壓升高、呼吸頻率加快等生理反應(yīng)［12］。因此，氣管插管激活交感神經(jīng)系統(tǒng)引起的一系列的心血管變化，可能會對有高血壓、冠心病等心血管疾病的高?；颊邘碡?fù)面影響。

內(nèi)分泌反應(yīng)氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)還通過神經(jīng)-內(nèi)分泌途徑影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致一系列激素分泌的變化，進(jìn)而影響機(jī)體的代謝和免疫反應(yīng)［13］。氣管插管引起的應(yīng)激反應(yīng)通過交感神經(jīng)-腎上腺軸激活，使腎上腺髓質(zhì)分泌大量腎上腺素和去甲腎上腺素，引發(fā)血壓和心率升高［11］。與此同時，應(yīng)激反應(yīng)還通過下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，促使腎上腺分泌皮質(zhì)醇［10］。在短期內(nèi)皮質(zhì)醇有助于應(yīng)對應(yīng)激，但其長期分泌過量可能導(dǎo)致免疫抑制、代謝紊亂和器官損傷［14］。因此，氣管插管引起的內(nèi)分泌反應(yīng)不僅影響短期的生理調(diào)節(jié)，也可能對長期的代謝穩(wěn)定性和免疫功能產(chǎn)生影響，尤其是在高風(fēng)險患者中，這些反應(yīng)可能加劇基礎(chǔ)病癥的癥狀，延長康復(fù)時間。

免疫反應(yīng)氣管插管過程中，機(jī)械刺激和氣道上皮損傷會激活局部免疫反應(yīng)，并引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)［15-16］。氣道上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過Toll樣受體（Toll-like receptor, TLR）、NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3, NLRP3）炎性小體等識別損傷或病原信號，釋放大量白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、IL-6等炎性因子，激活并加劇局部炎癥反應(yīng)［17］。長期的全身性炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致多臟器功能衰竭、免疫抑制等不良后果，可能會影響患者的恢復(fù)過程和預(yù)后。另外，氣管插管過程中的機(jī)械刺激可能還會導(dǎo)致氣道局部氧化應(yīng)激的增加，生成的自由基又激活多種炎癥反應(yīng)通路［18］。氧化應(yīng)激不僅加重細(xì)胞損傷，還可能通過激活NF-κB、MAPK等信號通路，再次促進(jìn)炎性因子的釋放，形成一個惡性循環(huán)［19］。氣管插管引起的免疫反應(yīng)，雖然在一定程度上是機(jī)體應(yīng)對傷害和維持穩(wěn)態(tài)的自然反應(yīng)，但過度的免疫激活或持續(xù)的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致如氣道損傷、肺部并發(fā)癥和全身性炎癥反應(yīng)綜合征等不利的臨床后果。

總之，氣管插管應(yīng)激反應(yīng)通過自主神經(jīng)激活、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡及免疫介導(dǎo)等跨系統(tǒng)級聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)分子信號通路放大引發(fā)多器官功能紊亂。深入了解其病理生理網(wǎng)絡(luò)可為臨床藥物干預(yù)提供科學(xué)參考，有效改善患者圍術(shù)期轉(zhuǎn)歸。

不同藥物干預(yù)對氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的影響

氣管插管引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)不僅可以對患者的生理狀態(tài)造成嚴(yán)重影響，還可能導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。因此，研究并開發(fā)有效的藥物干預(yù)策略，已成為減輕氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的重要方向。近年來，許多藥物在減少氣管插管引發(fā)的心血管反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激方面取得了顯著進(jìn)展。

鎮(zhèn)靜藥和麻醉藥物鎮(zhèn)靜藥和麻醉藥物是氣管插管過程中常用于緩解應(yīng)激反應(yīng)的藥物，尤其是用于減輕插管時對交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活及心血管反應(yīng)［20］。右美托咪定是一種α2腎上腺素受體激動藥，廣泛用于麻醉和重癥監(jiān)護(hù)中。Xiong等［10］研究表明，口服右美托咪定是預(yù)防氣管插管心血管應(yīng)激反應(yīng)的有效干預(yù)措施，可增加術(shù)前鎮(zhèn)靜并減少全身麻醉氣管插管引起的應(yīng)激反應(yīng)，同時在整個全身麻醉氣管插管過程中保持血流動力學(xué)穩(wěn)定。另外一項(xiàng)Meta分析［21］表明，使用右美托咪定預(yù)處理的患者在進(jìn)行氣管插管時血壓和心率更穩(wěn)定，同時在改善整個手術(shù)過程中的麻醉效果、術(shù)后疼痛和術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛藥需求量、術(shù)后惡心和嘔吐等方面有著更好的表現(xiàn)。此外，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［22］表明，右美托咪定霧化給藥可減輕氣管插管后心率增加，但不會降低收縮壓，并減少術(shù)中麻醉和鎮(zhèn)痛藥物的使用，并且不影響早期惡心嘔吐、咽痛或不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。因此，右美托咪定在減輕氣管插管應(yīng)激反應(yīng)中具有良好的臨床應(yīng)用前景。

芬太尼類藥物是一類強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，通過激活μ阿片受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的痛覺傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。它們還能減輕因氣管插管、手術(shù)操作等引發(fā)的心率加快、平均動脈壓升高等交感神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)［3，23］。Ferguson等［24］研究表明，在氣管插管過程中，芬太尼可將插管引起的平均動脈壓升高幅度控制在5%以內(nèi)，心率變化小于10次/分，患者的不適評分顯著下降，達(dá)到了不僅減少插管所引起的應(yīng)激反應(yīng)，還能顯著降低血壓和心率、改善患者整體舒適度的作用。另外，Chen等［25］研究單獨(dú)使用芬太尼與聯(lián)合使用芬太尼和丙泊酚的效果，結(jié)果表明，靜脈注射芬太尼與其他鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合使用時，不僅更有效地抑制了插管后心率和血壓的波動，還顯著減少了術(shù)中血流動力學(xué)的不穩(wěn)定事件，這可能與兩者的協(xié)同鎮(zhèn)靜和抑制交感神經(jīng)激活有關(guān)。阿芬太尼是短效μ阿片受體激動藥，具有起效快、作用時間短、代謝快等特點(diǎn)。陳小波等［26］研究表明，靜脈注射阿芬太尼20 μg/kg可顯著改善因麻醉誘導(dǎo)及氣管插管引起的心率增快、平均動脈壓、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇濃度升高，以及心指數(shù)和射血分?jǐn)?shù)下降等心血管應(yīng)激反應(yīng)。孫朝亞等［27］研究表明，在麻醉誘導(dǎo)過程中給予舒芬太尼0.5 μg·kg-1·h-1，可有效抑制心率、平均動脈壓及腦電雙頻指數(shù)的升高，從而減輕因插管等刺激引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。并有助于實(shí)現(xiàn)良好的麻醉深度，還對血流動力學(xué)的影響較小，在確保鎮(zhèn)痛效果的同時維持了術(shù)中循環(huán)的穩(wěn)定性。因此，芬太尼類藥物在減輕氣管插管應(yīng)激反應(yīng)方面具有優(yōu)勢，但仍需進(jìn)一步研究以明確其最佳劑量和潛在風(fēng)險。

丙泊酚與環(huán)泊酚均為臨床常用的短效靜脈麻醉藥，均通過增強(qiáng)γ氨基丁酸A受體介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)靜與催眠作用［28］。環(huán)泊酚是一種新型的短效靜脈麻醉藥，為丙泊酚的環(huán)丙基衍生物［28］。有研究［29］表明，給予艾司氯胺酮0.1 mg/kg聯(lián)合丙泊酚1～2 mg/kg可有效降低插管后的血壓和心率，提示二者聯(lián)用可增強(qiáng)麻醉誘導(dǎo)效果，改善插管應(yīng)激反應(yīng)。徐勇等［30］研究表明，給與環(huán)泊酚0.2～0.4 mg/kg均可降低插管時因應(yīng)激反應(yīng)引起的平均動脈壓、心率及腦電雙頻指數(shù)升高的現(xiàn)象，并減少低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，環(huán)泊酚作為新型短效麻醉藥，在麻醉誘導(dǎo)及控制插管相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)方面具有良好的應(yīng)用前景，尤其適用于對血流動力學(xué)穩(wěn)定性要求較高的患者群體。

利多卡因是一種常用的酰胺類局麻藥，同時也具有抗心律失常作用，其通過阻斷鈉離子通道，抑制神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮局部麻醉效果。有研究［8］表明，氣管插管前霧化吸入2%利多卡因，可有效改善心率增快、平均動脈壓升高等心血管應(yīng)激反應(yīng)，并減少插管過程中嗆咳、喉痙攣、鼻黏膜出血、聲音嘶啞等并發(fā)癥的發(fā)生，具有良好的臨床應(yīng)用價值。因此，利多卡因在氣道操作前的預(yù)處理中具有重要意義，尤其適用于需要減輕插管相關(guān)不良反應(yīng)、優(yōu)化麻醉安全性的患者。

β受體阻滯劑β受體阻滯劑是一類能夠通過阻斷β腎上腺素能受體，調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)反應(yīng)的藥物，在減輕氣管插管應(yīng)激反應(yīng)中具有顯著作用［31］。氣管插管過程中，由于機(jī)械刺激和交感神經(jīng)系統(tǒng)的強(qiáng)烈激活，β受體阻滯劑通過選擇性或非選擇性阻斷β1和β2受體，減慢心率，減輕血壓升高，穩(wěn)定交感神經(jīng)活動，減輕應(yīng)激反應(yīng)［31］。特別是美托洛爾，是減少氣管插管過程中交感神經(jīng)興奮的常用藥物。拔管后的呼吸反應(yīng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。de Queiroz等［32］研究表明，靜脈注射美托洛爾使拔管期間的呼吸反射發(fā)生率從對照組的40%降至15%，且呼吸反射強(qiáng)度評分顯著降低，能夠有效控制拔管期間的呼吸反射，在減輕氣管拔管呼吸反應(yīng)方面效果顯著。

艾司洛爾作為一種短效選擇性β1受體阻滯藥，因其起效快、代謝快、可控性強(qiáng)的特點(diǎn)，是一種安全且更有效的干預(yù)措施。Mendonca等［31］研究表明，插管前靜脈輸注艾司洛爾與未使用艾司洛爾的對照組比較，插管后心率降低了約30%，平均血壓降低了15%，可顯著降低插管后心動過速發(fā)作的頻率，并有效降低平均心率，達(dá)到控制氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的目的。另外，Kang等［33］研究表明，與未使用艾司洛爾組相比，光棒插管前靜脈注射艾司洛爾可速率-壓力產(chǎn)物降低幅度達(dá)25%，有效減弱心率升高，減弱速率-壓力產(chǎn)物升高，發(fā)揮改善氣管插管應(yīng)激反應(yīng)引起血流動力學(xué)變化的作用。

抗氧化劑氣管插管引發(fā)的機(jī)械刺激和交感神經(jīng)活性增加可導(dǎo)致過量ROS的生成，誘發(fā)氧化應(yīng)激，從而加劇局部和系統(tǒng)炎癥反應(yīng)［18］。因此，抗氧化劑能夠清除體內(nèi)的自由基，減輕氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損傷，在控制氣管插管應(yīng)激反應(yīng)中的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。褪黑素具有多種藥理作用而備受關(guān)注，包括鎮(zhèn)靜、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及心血管保護(hù)作用［34］。Kumar等［35］研究表明，在插管前服用褪黑素與未使用患者相比較，褪黑素組插管后心率的升高較小，收縮壓、舒張壓和平均血壓的最大百分比增加低于安慰劑組，同時減少丙泊酚的誘導(dǎo)劑量和術(shù)中芬太尼的總消耗量。達(dá)到減輕氣管插管應(yīng)激反應(yīng)和麻醉藥物用量的作用。另外，Choudhary等［36］研究表明，與口服可樂定的患者相比，在麻醉插管前2 h口服褪黑激素可改善氣管插管應(yīng)激反應(yīng)引起心率、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓的異常，在減輕對氣管插管的血流動力學(xué)反應(yīng)方面優(yōu)于口服可樂定，且沒有任何不良反應(yīng)。

總之，藥物干預(yù)在減輕氣管插管引起的應(yīng)激反應(yīng)中起到了重要作用，針對不同生理機(jī)制開發(fā)的干預(yù)策略在臨床實(shí)踐中展現(xiàn)了顯著效果。不同藥物從鎮(zhèn)靜、抗炎、抗氧化等多維度改善氣管插管應(yīng)激反應(yīng)，形成了多元化的干預(yù)體系。在未來，進(jìn)一步優(yōu)化藥物組合及個性化用藥方案，深入探討其潛在機(jī)制與長期安全性，將為減輕氣管插管應(yīng)激反應(yīng)提供更精準(zhǔn)有效的解決方案。

小 結(jié)

氣管插管引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制涉及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的級聯(lián)激活。目前的藥物干預(yù)策略主要包括三大方向：一是α2受體激動藥，通過抑制中樞交感神經(jīng)輸出以維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定；二是糖皮質(zhì)激素，針對炎癥信號通路進(jìn)行調(diào)控；三是抗氧化劑，通過特異性清除活性氧簇緩解氧化應(yīng)激。然而，現(xiàn)有研究多聚焦于單一通路的干預(yù)，忽視了神經(jīng)、免疫與內(nèi)分泌系統(tǒng)間復(fù)雜的相互調(diào)控機(jī)制，難以實(shí)現(xiàn)對應(yīng)激反應(yīng)的全面控制。因此，未來的研究方向應(yīng)集中于多維度機(jī)制研究，同時注重藥物聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)化與多中心臨床試驗(yàn)的推進(jìn)。深入解析交感神經(jīng)、免疫系統(tǒng)與氧化應(yīng)激相互作用的機(jī)制，明確關(guān)鍵靶點(diǎn)，為多靶點(diǎn)干預(yù)提供理論基礎(chǔ)，為提升氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的管理水平。總之，深入理解氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜機(jī)制，構(gòu)建多靶點(diǎn)、個體化和智能化的干預(yù)體系，是未來提升圍術(shù)期患者安全與預(yù)后的關(guān)鍵方向。

參考文獻(xiàn)略。

DOI:10.12089/jca.2026.01.015

出處：臨床麻醉學(xué)雜志