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從新藥到疫苗，這些突破正在走向臨床！

整理：醫(yī)學界報道組

審核專家：馬志毅教授

高血壓作為心血管疾病的“頭號危險因素”，其防治領域的每一步突破都牽動著臨床醫(yī)師與億萬患者的心。近日，醫(yī)學界“年度盤點”欄目——砥礪前“心”特別邀請到四位高血壓領域的頂尖專家，共話2025年度高血壓診療的核心進展與未來航向。

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本次會議由北京大學人民醫(yī)院孫寧玲教授全程主持，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院張宇清教授、上海瑞金醫(yī)院許建忠教授、北京清華長庚醫(yī)院馬志毅教授分別從不同維度展開深度解析。其中，馬志毅教授圍繞“難治性高血壓的藥物治療最新策略與循證解析”進行了重點分享，結合2025年最新臨床研究數(shù)據(jù)，為大家?guī)砹艘粓龈韶洕M滿的學術盛宴。

核心前提：從“難治性”到“未控制”，治療關口前移

近年來，高血壓新藥研發(fā)的關注人群已從傳統(tǒng)的“難治性高血壓”患者逐漸擴展至“未控制高血壓”患者。這意味著，當患者在使用兩種降壓藥后血壓仍控制不佳時，即可被納入相關研究范圍，這實現(xiàn)了治療干預的“關口前移”。

為何新藥研發(fā)常以這兩類患者為切入點？馬教授指出，這與臨床倫理審批的要求密切相關。現(xiàn)行高血壓指南對藥物應用已有明確推薦，倫理審批需遵循指南規(guī)范，因此新藥研究往往優(yōu)先針對常規(guī)治療效果不理想的人群。這種做法既符合倫理審查要求，也有助于更高效地驗證新藥的臨床價值。

四大核心進展：解鎖高血壓治療新路徑

結合2025年最新研究成果，馬志毅教授將高血壓領域的新藥進展歸納為四大方向，每一類都為臨床治療帶來了新的思路與希望。

一、醛固酮合酶抑制劑：突破選擇性瓶頸，拓展治療理念

醛固酮合酶抑制劑的核心靶點是醛固酮合酶（由CYP11B2基因編碼），其通過抑制醛固酮合成的最后三個限速步驟發(fā)揮降壓作用。但長期以來，該類藥物的研發(fā)面臨一大核心挑戰(zhàn)：醛固酮合酶編碼基因與皮質醇合成相關的11β-羥化酶編碼基因（CYP11B1）高度相似，如何在抑制醛固酮合成的同時不影響皮質醇水平，成為研發(fā)的關鍵。

第一代醛固酮合酶抑制劑（如LCI699）因選擇性較差，同時抑制兩種酶的活性，副作用較明顯，未能進入后期臨床研究。而2025年備受關注的第二代醛固酮合酶抑制劑，憑借高選擇性突破了這一瓶頸，可特異性針對醛固酮合酶發(fā)揮作用。

其中，Lorundrostat和Baxdrostat的臨床研究數(shù)據(jù)尤為亮眼。2025年4月公布的Advance-HTN Ⅱb期研究顯示（圖1），Lorundrostat無論是維持劑量還是調整劑量組，在12周時均能實現(xiàn)明顯的血壓降幅，且4周時便可見早期降壓效果；2025年6月的Launch-HTN Ⅲ期研究進一步證實（圖2），Lorundrostat 50mg治療6周后，收縮壓較安慰劑組降低近10mmHg，效果滿意。

圖1 Advance-HTN Ⅱb期研究

圖2 Launch-HTN Ⅲ期研究

此外，Baxdrostat的研究同樣令人振奮。其2025年10月公布的BaxHTN Ⅲ期研究（納入未控制及難治性高血壓患者）顯示（圖3），1mg和2mg劑量組在12周時收縮壓、舒張壓均顯著降低，且在難治性高血壓亞組中效果與其他組別一致。更值得關注的是，該研究中2mg劑量組患者在24周停止隨機化治療后，降壓效果仍能持續(xù)至32周（停藥后8周），體現(xiàn)了長效降壓特性。此外，兩類藥物的安全性均在可接受范圍，血清鉀、腎小球濾過率等指標的變化均處于臨床可控水平。

圖3 BaxHTN Ⅲ期研究

馬教授強調，這類新藥的問世，將醛固酮相關治療從受體抑制推向了上游的合成抑制，有效解決了臨床長期困擾的“醛固酮逃逸”問題，為高血壓治療理念的拓展奠定了基礎。

二、血管緊張素原抑制劑：新技術加持，長效降壓有盼頭

血管緊張素原抑制劑以血管緊張素原為靶點，采用寡核苷酸策略或小干擾RNA（siRNA）策略發(fā)揮作用，其核心亮點在于新技術的創(chuàng)新應用。2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎成果“RNA干擾機制”為該類藥物的研發(fā)提供了理論基礎，而N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送系統(tǒng)的結合，則解決了藥物靶向遞送的關鍵問題。

GalNAc作為肝特異性跨膜糖蛋白（ASGPR）的靶向配體，可將siRNA精準遞送至肝細胞內(nèi)，通過抑制血管緊張素原的表達發(fā)揮降壓作用。目前，采用該技術的Zilebesiran相關研究（KARDIA系列）持續(xù)推進，2025年公布的KARDIA-3 Ⅱ期研究尤為關鍵。

KARDIA-3研究針對應用2-4種降壓藥物仍控制欠佳、且合并心血管高危因素或進展性慢性腎臟病的高血壓患者，分為eGFR≥45mL/min/1.73m2（隊列A）和eGFR 30-44mL/min/1.73m2（隊列B）兩組。結果顯示（圖4），隊列A中Zilebesiran 300mg降壓效果較安慰劑組顯著，且安全性良好；隊列B（腎功能不全更嚴重）中，藥物雖未達到顯著降壓差異（可能與樣本量較少等相關），但高鉀血癥、腎功能惡化、低血壓等不良反應發(fā)生率均較低，安全性可接受。

圖4 KARDIA-3研究結果

馬教授指出，血管緊張素原抑制劑的發(fā)展，標志著生物技術革新已從降脂藥物領域延伸至降壓藥物領域，其長效降壓特性（一期研究證實療效可長達6個月）有望改善患者依從性，未來Ⅲ期臨床研究（以MACE事件為終點）值得期待。

三、雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑：傳統(tǒng)研究煥新，破解難治性高血壓困境

雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑的研發(fā)源于1988年日本學者對內(nèi)皮素（強縮血管肽）的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過數(shù)十年的探索，終于在2024年迎來突破——Aprocitentan獲美國FDA批準上市，用于難治性或其他藥物無法充分控制的高血壓，這也是FDA近40年來批準的首個全新作用機制降壓藥。

該類藥物的研發(fā)并非一帆風順。早期的Bosentan副作用明顯，而Darusentan（ETA/ETB拮抗比例1000:1，主要拮抗ETA）因液體潴留問題，均未能在降壓領域持續(xù)推進。研究發(fā)現(xiàn)，液體潴留可能與ETA單獨抑制后ETB受體激活導致血管通透性增加相關，而平衡抑制ETA和ETB受體，可能減少這一不良反應。

Aprocitentan（ETA/ETB拮抗比例60:1）恰好解決了這一問題。其Ⅲ期PRECISION研究（多中心、隨機雙盲）納入服用3種降壓藥物（含利尿劑）后收縮壓仍偏高的難治性高血壓患者（圖5），結果顯示，活性藥物組在治療初期便顯著降低血壓，所有患者轉為25mg維持治療后，血壓均維持在理想水平；而第二次隨機化后，換用安慰劑的患者血壓明顯反彈，持續(xù)用藥者血壓則穩(wěn)定控制，反復驗證了其有效性。

圖5 PRECISION研究設計

2025年公布的后續(xù)研究進一步拓展了其應用場景：針對CKD合并難治性高血壓患者，Aprocitentan不僅降壓有效，還能改善尿微量白蛋白肌酐比，腎功能惡化不明顯；同時，王繼光教授牽頭的研究證實，其對勺型及非勺型高血壓患者均有良好降壓效果，尤其對夜間血壓控制優(yōu)良。馬教授強調，Aprocitentan的成功，是數(shù)十年基礎研究轉化為臨床成果的典型案例，為傳統(tǒng)研究注入了新的活力。

四、高血壓疫苗：期待已久，開啟長效治療新可能

高血壓疫苗因能顯著改善患者依從性（減少用藥次數(shù)），一直是醫(yī)患共同期待的治療方向。2025年8月22日，由華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院廖玉華教授團隊歷經(jīng)22年研發(fā)的HJY-ATRQβ-001注射液，獲國家藥監(jiān)局批準開展輕、中度原發(fā)性高血壓臨床試驗，這也是國際上首款進入臨床研究的高血壓疫苗，標志著我國在該領域取得了重大突破。

該疫苗的靶目標是血管緊張素Ⅱ受體1（AT1R）第二胞外域，動物實驗證實，其不會反饋性激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），且能實現(xiàn)長效平穩(wěn)降壓（抗體滴度維持6周以上，藥效周期1-2個月），同時具有靶器官保護作用，可延緩糖尿病腎病進展、抑制動脈粥樣硬化。

馬教授表示，雖然高血壓疫苗目前仍處于臨床研究初期，但相信隨著研究的推進，未來將為高血壓患者帶來全新的治療選擇。

總結與展望：多維度突破，助力血壓精準管控

孫寧玲教授在會議總結中強調，2025年高血壓領域的進展令人振奮，無論是醛固酮合酶抑制劑的選擇性突破、血管緊張素原抑制劑的技術革新，還是雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑的臨床應用、高血壓疫苗的初步探索，都為臨床治療提供了更多元的路徑。

這些新藥與新技術的發(fā)展，不僅解決了臨床中的實際難題，更體現(xiàn)了基礎研究與臨床轉化的深度融合。未來，隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的積累，相信會有更多高效、安全的治療手段問世，為實現(xiàn)高血壓的有效管控、降低心血管疾病風險提供堅實保障。

審核專家

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責任編輯：銀子

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