今年國自然可能熱點

國自然強(qiáng)調(diào) “四個面向”（面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康），并體現(xiàn)了交叉融合與范式變革；醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國自然申請的熱點可以概括為：“以重大臨床問題為錨點，以前沿使能技術(shù)為引擎，深入解析疾病的新型機(jī)制”。

一、 核心前沿機(jī)制熱點（“做什么”）

這些是機(jī)制研究中最受關(guān)注的生物學(xué)過程和靶點。

1. 細(xì)胞器網(wǎng)絡(luò)與互作（超越線粒體自身）

線粒體相關(guān)：不僅是線粒體功能（能量代謝、凋亡），更是 “線粒體作為樞紐” 的研究。例如： 線粒體質(zhì)量控制： 線粒體自噬（線粒體自噬受體如FUNDC1、BNIP3等）、線粒體未折疊蛋白反應(yīng)、線粒體生物發(fā)生。細(xì)胞器互作： 線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶聯(lián)（MAMs）、線粒體-溶酶體/脂滴互作在代謝、免疫、細(xì)胞死亡中的信號傳導(dǎo)。線粒體代謝物： 琥珀酸、衣康酸、α-酮戊二酸等代謝物在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和表觀調(diào)控中的新功能。

2. 新型程序性細(xì)胞死亡

鐵死亡： 已從熱點發(fā)展為“經(jīng)典”方向，但仍在深化。重點在于：新型調(diào)控因子： 發(fā)現(xiàn)新的抑制/驅(qū)動基因；鐵死亡與脂代謝、鐵代謝的精細(xì)調(diào)控。 免疫微環(huán)境： 鐵死亡的免疫原性特征及其在腫瘤免疫、感染、自身免疫病中的作用。疾病特異性： 在神經(jīng)退行性疾病、缺血再灌注損傷、纖維化疾病中的特異性機(jī)制。 銅死亡： 新興熱點，關(guān)注銅依賴性、線粒體呼吸和脂?；鞍拙奂莫毺貦C(jī)制，以及與腫瘤、代謝病的關(guān)系。 其他死亡方式： 細(xì)胞焦亡（尤其GSDMD/GSDME介導(dǎo)的）、壞死性凋亡的交叉調(diào)控。

3. 表觀遺傳與修飾組學(xué)

乙?；捌渌；簭摹笆欠癜l(fā)生修飾”深入到 “動態(tài)調(diào)控與功能解讀” 。新型?；?琥珀酰化、巴豆?；?、乳酸化等與細(xì)胞代謝狀態(tài)緊密相連的修飾。 讀者、寫者、擦除器： 發(fā)現(xiàn)特定修飾酶/識別蛋白在特定疾病中的作用。代謝物-表觀遺傳軸： 代謝物（如α-KG, SAM, NAD+）作為輔助因子，直接耦合代謝狀態(tài)與表觀遺傳重編程。RNA修飾： m6A、m5C等修飾在腫瘤、干細(xì)胞、免疫細(xì)胞命運決定中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

二、 關(guān)鍵使能技術(shù)熱點（“怎么做”）

技術(shù)是驅(qū)動機(jī)制發(fā)現(xiàn)的杠桿，合理運用前沿技術(shù)是申請書的亮點。

1. 單細(xì)胞與空間多組學(xué)技術(shù)

單細(xì)胞測序：已是標(biāo)配，但需升級：多組學(xué)整合：同一細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組+表觀組+蛋白組（CITE-seq）聯(lián)合分析。動態(tài)解析：結(jié)合譜系追蹤、單細(xì)胞動力學(xué)分析，描繪細(xì)胞命運轉(zhuǎn)換軌跡。 技術(shù)延伸： 單細(xì)胞微生物組、單細(xì)胞代謝組（雖有挑戰(zhàn)，但趨勢明顯）。

空間組學(xué)/空間轉(zhuǎn)錄組：當(dāng)前最大技術(shù)熱點之一。 用于解析腫瘤微環(huán)境、組織病理區(qū)域、細(xì)胞-細(xì)胞通訊的空間信息，將形態(tài)與功能結(jié)合。

2. 計算與人工智能醫(yī)學(xué)

多組學(xué)數(shù)據(jù)整合與挖掘：利用AI從海量公共數(shù)據(jù)中挖掘新靶點、構(gòu)建疾病預(yù)測模型。 藥物與靶點發(fā)現(xiàn)：AI輔助設(shè)計藥物分子、預(yù)測藥物-靶點相互作用。 醫(yī)學(xué)影像智能分析： 影像組學(xué)、病理組學(xué)用于疾病診斷、分型和預(yù)后預(yù)測。

3. 基因編輯與前沿模型

新型基因編輯工具：如先導(dǎo)編輯、堿基編輯在疾病建模和基因治療中的應(yīng)用。類器官與復(fù)雜體外模型：患者來源類器官、器官芯片、類組裝體用于模擬疾病和藥物篩選。

三、 重大疾病與交叉前沿（“解決什么臨床問題”）

將上述機(jī)制和技術(shù)應(yīng)用于具體的疾病場景。

1. 腫瘤學(xué) 腫瘤免疫與微環(huán)境：免疫細(xì)胞耗竭/衰老的新機(jī)制、代謝重編程對免疫的調(diào)控、基質(zhì)細(xì)胞與癌細(xì)胞的互作。腫瘤異質(zhì)性與演化：利用單細(xì)胞/空間技術(shù)解析腫瘤進(jìn)化、克隆選擇、治療抵抗。 新型細(xì)胞死亡與腫瘤治療：誘導(dǎo)鐵死亡/銅死亡克服化療耐藥。

2. 神經(jīng)科學(xué)與精神健康 神經(jīng)退行性疾?。?小膠質(zhì)細(xì)胞/星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙、神經(jīng)元能量代謝危機(jī)（線粒體）、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。 神經(jīng)免疫相互作用： 外周免疫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的對話在卒中、疼痛、抑郁中的作用。

3. 代謝與心血管疾病 代謝炎癥與器官損傷： 肥胖、糖尿病下的慢性低度炎癥導(dǎo)致脂肪肝、心血管并發(fā)癥的機(jī)制。心血管重構(gòu)： 血管內(nèi)皮/平滑肌細(xì)胞衰老、心肌細(xì)胞死亡（鐵死亡在心肌梗死中重要）與纖維化。

4. 感染與免疫 宿主-病原體互作： 病原體劫持宿主細(xì)胞器（如線粒體）、修飾系統(tǒng)以利于自身生存的機(jī)制。免疫代謝： 免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的代謝重編程決定其功能狀態(tài)。 策略與建議 “機(jī)制+技術(shù)+疾病”三維融合：避免單純技術(shù)報告或表型描述。

優(yōu)秀課題應(yīng)是：針對某臨床問題（疾?。?，利用前沿技術(shù)（如空間多組學(xué)），深入解析某核心機(jī)制（如線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)互作調(diào)控鐵死亡）。 注重“動態(tài)”和“交互”： 研究細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換、細(xì)胞間通訊、器官間對話，比靜態(tài)描述更具創(chuàng)新性。 強(qiáng)調(diào)臨床相關(guān)性： 盡可能使用臨床樣本驗證，或基于臨床現(xiàn)象提出科學(xué)問題。預(yù)實驗數(shù)據(jù)是關(guān)鍵： 對于熱點方向，強(qiáng)有力的初步數(shù)據(jù)是說服評審專家您能勝任的最有力證據(jù)。

總結(jié)：今年的申請，建議（舉個例子）以 “空間多組學(xué)解析疾病微環(huán)境” 或 “代謝-表觀遺傳-細(xì)胞死亡交互軸” 為大框架，結(jié)合您自身的研究基礎(chǔ)，選擇一個具體的疾病模型，提出一個邏輯嚴(yán)謹(jǐn)、機(jī)制新穎的科學(xué)假說。這將極大地提升項目的競爭力和中標(biāo)概率。

中醫(yī)藥項目

強(qiáng)調(diào)用現(xiàn)代科學(xué)語言和方法闡釋中醫(yī)藥原理，是當(dāng)前基金資助的優(yōu)先領(lǐng)域：

1. 中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化闡釋與機(jī)制解析

• 核心熱點：“證候”的生物學(xué)基礎(chǔ)、經(jīng)絡(luò)/穴位的科學(xué)內(nèi)涵、中藥性味歸經(jīng)理論的現(xiàn)代解讀（如寒熱藥性與機(jī)體能量代謝、免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)聯(lián)）。

• 關(guān)鍵策略：結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)（多組學(xué)：基因組、代謝組、蛋白質(zhì)組、微生物組）、生物信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，從整體、動態(tài)角度研究證候或方劑的效應(yīng)機(jī)制。

2. 中西醫(yī)結(jié)合防治重大慢病與新發(fā)傳染病

• 優(yōu)勢病種：心腦血管疾病、代謝性疾?。ㄌ悄虿?、脂肪肝）、自身免疫性疾病、惡性腫瘤（減毒增效、緩解并發(fā)癥）、神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮Ｄ　⑴两鹕。┮约昂筮z癥康復(fù)。

• 切入點：中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)腸道菌群、情緒管理等方面的獨特作用機(jī)制研究。

3. 中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)（一般發(fā)2區(qū)以上都有要求做）與作用機(jī)理

• 經(jīng)典方向升級：不僅是分離單體，更注重多成分、多靶點、通路的協(xié)同整合效應(yīng)。

• 前沿技術(shù)：采用單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組、化學(xué)生物學(xué)（如化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)）等技術(shù)，精確解析中藥復(fù)方/單味藥在細(xì)胞亞群或組織微環(huán)境中的靶點。

4. 中醫(yī)特色療法與技術(shù)的科學(xué)原理

• 針灸研究：繼續(xù)深入探討針灸鎮(zhèn)痛的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，并拓展到對內(nèi)臟功能調(diào)節(jié)（如腸-腦軸）、代謝調(diào)控等領(lǐng)域。

• 其他療法：推拿手法、正骨療法的生物力學(xué)與生物學(xué)響應(yīng)機(jī)制。

5. 人工智能與大數(shù)據(jù)驅(qū)動的中醫(yī)藥創(chuàng)新

• 熱點應(yīng)用：利用AI進(jìn)行中醫(yī)證候智能診斷、名老中醫(yī)經(jīng)驗數(shù)字化傳承與挖掘、中藥新藥設(shè)計（藥物重定位）、真實世界研究的復(fù)雜數(shù)據(jù)分析。

6. “中醫(yī)藥+”交叉學(xué)科前沿

• 與材料科學(xué)結(jié)合：新型中藥遞送系統(tǒng)（納米載體、水凝膠等）用于提高靶向性和生物利用度。

• 與工程學(xué)結(jié)合：中醫(yī)診斷/治療設(shè)備的智能化、可穿戴化。

• 與物理學(xué)結(jié)合：運用影像組學(xué)、紅外熱成像等技術(shù)進(jìn)行中醫(yī)客觀化診斷。

二、 中醫(yī)藥項目申請需要特別注意的關(guān)鍵點

1. 科學(xué)問題的提煉：從“中醫(yī)問題”到“科學(xué)問題”

• 避免單純描述“某方治某病有效”。

• 要轉(zhuǎn)化為“該方通過調(diào)控XX關(guān)鍵靶點/通路，改善XX疾病的XX病理環(huán)節(jié)，其科學(xué)依據(jù)是什么？” 問題要有明確的生物學(xué)落腳點和創(chuàng)新性。

2. 研究假說的建立：邏輯清晰，中西醫(yī)貫通

• 假說應(yīng)是連接中醫(yī)理論（如“活血化瘀”）與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理（如“抑制血管內(nèi)皮炎癥、抗血小板聚集”）的橋梁。邏輯鏈條要完整、合理。

3. 研究設(shè)計的嚴(yán)謹(jǐn)性：符合現(xiàn)代科研規(guī)范

• 動物模型：盡量選擇病證結(jié)合模型（如“高血壓肝陽上亢證”模型），并說明其合理性與評價標(biāo)準(zhǔn)。

• 臨床研究：若涉及人體，需符合倫理，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)（隨機(jī)、對照、盲法）。注重結(jié)局指標(biāo)的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化。

• 對照組設(shè)置：必須合理，包括陽性藥對照、方劑拆方對照等，以證明復(fù)方整體優(yōu)勢或君臣佐使配伍科學(xué)性。

4. 技術(shù)路線的可行性：體現(xiàn)專業(yè)深度

• 技術(shù)方法要先進(jìn)、恰當(dāng)，能直接回答科學(xué)問題。避免方法堆砌。展現(xiàn)團(tuán)隊具備相關(guān)技術(shù)平臺和能力。

5. 前期工作基礎(chǔ)：不可或缺的支撐

• 必須有扎實的預(yù)實驗數(shù)據(jù)，初步證明你的假說成立（如初步藥效學(xué)證據(jù)、關(guān)鍵靶點/成分的篩選結(jié)果）。這是評審專家判斷項目可行性的最重要依據(jù)之一。

6. 申請代碼的選擇：精準(zhǔn)定位

• 仔細(xì)研讀《項目指南》，選擇最匹配的二級代碼（如H27-中藥學(xué)，H31-中醫(yī)學(xué)）。這決定了您的申請書送到哪個領(lǐng)域的專家手中。

7. 標(biāo)書撰寫的細(xì)節(jié)

• 標(biāo)題：醒目、具體，最好能同時體現(xiàn)中醫(yī)元素和現(xiàn)代科學(xué)目標(biāo)。

• 摘要：濃縮精華，清晰陳述背景、科學(xué)問題、研究內(nèi)容、目標(biāo)及意義。

• 立項依據(jù)：文獻(xiàn)綜述要“評”而非“述”，指出領(lǐng)域內(nèi)未解決的關(guān)鍵問題，自然引出你的課題。

• 特色與創(chuàng)新：明確寫出理論創(chuàng)新、方法創(chuàng)新或應(yīng)用創(chuàng)新，避免空泛。

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