在抗腫瘤藥物的研發(fā)史上，有一類故事最迷人：死灰復(fù)燃。

不是所有的新藥都誕生于全新的靶點(diǎn)。有時(shí)候，寶藏就埋在幾十年前被遺忘的“廢紙堆”里。今天我要講述的主角——曲氟尿苷-替匹嘧啶（FTD-TPI，LONSURF），就是這樣一個(gè)教科書級(jí)別的案例。它講述了科學(xué)家如何通過(guò)“伴侶藥物”的策略，拯救了一個(gè)半衰期只有18分鐘的“失敗”分子，并最終將其推向全球市場(chǎng)的傳奇經(jīng)歷。

一、Heidelberger的設(shè)想：5-FU與FTD

故事要從化療界的“基石”——5-氟尿嘧啶（5-FU）說(shuō)起。自從1957年Heidelberger博士利用腫瘤細(xì)胞代謝上調(diào)的特性合成5-FU以來(lái)，它就一直是結(jié)直腸癌治療的頂梁柱 。設(shè)計(jì)理念簡(jiǎn)單而優(yōu)雅：利用癌細(xì)胞快速增殖對(duì)核酸合成的巨大需求，引入氟原子偽裝成尿嘧啶，誘騙癌細(xì)胞攝取。

但是，5-FU有個(gè)致命弱點(diǎn)：它極易被體內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）降解。為了解決這個(gè)問(wèn)題，藥學(xué)家們不僅開發(fā)了靜脈注射劑，還搞出了一系列口服前藥（如卡培他濱、替加氟），甚至給它找了“保鏢”（如UFT和TS-1中的DPD抑制劑），目的只有一個(gè)：抑制降解，提高濃度。

就在這個(gè)時(shí)期，Heidelberger博士其實(shí)還留了一手。1964年，他合成了另一個(gè)核苷類似物——曲氟尿苷（FTD）。

FTD在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)極其強(qiáng)悍，甚至對(duì)那些已經(jīng)對(duì)5-FU耐藥的癌細(xì)胞都有效 。按理說(shuō)，這應(yīng)該是一個(gè)超級(jí)重磅炸彈。但在臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)TD遭遇了滑鐵盧。

為什么？因?yàn)樗岸堂绷恕?/p>

FTD在人體內(nèi)的血漿半衰期只有短短的18分鐘。就像一陣風(fēng)，還沒(méi)來(lái)得及殺傷腫瘤，就被肝臟首過(guò)效應(yīng)和腸道中的胸苷磷酸化酶（TP）切碎代謝掉了。為了維持有效濃度，醫(yī)生不得不讓患者每天連續(xù)輸注，副作用大到無(wú)法承受。最終，F(xiàn)TD被迫退出了靜脈給藥的舞臺(tái)，只能委身于眼科，作為一種抗病毒滴眼液（商品名Viroptic）用于治療單純皰疹病毒性角膜炎，因?yàn)榫植拷o藥可以避開肝臟的首過(guò)效應(yīng) 。

二、替匹嘧啶（TPI）的誕生

1. 研發(fā)理念的復(fù)活

時(shí)間來(lái)到20世紀(jì)90年代。大鵬制藥的研究團(tuán)隊(duì)在成功開發(fā)了UFT和S-1后，積累了豐富的“酶抑制劑復(fù)方”開發(fā)經(jīng)驗(yàn)。他們重新審視了FTD這把被遺棄的利劍。

邏輯很簡(jiǎn)單：既然S-1通過(guò)抑制DPD成功復(fù)活了5-FU，那么我們是否可以通過(guò)抑制TP酶來(lái)復(fù)活FTD？

如果能找到一種強(qiáng)效、特異性的TP抑制劑，就能阻斷FTD的快速降解，將其半衰期從18分鐘延長(zhǎng)到具有臨床意義的水平，從而釋放其強(qiáng)大的抗腫瘤潛力。

2. 跨越物種的陷阱

尋找TP抑制劑的過(guò)程并非一帆風(fēng)順，早期研究遭遇了嚴(yán)重的“種屬差異”陷阱。

在生物學(xué)研究中，常用的小鼠、大鼠等嚙齒動(dòng)物，其體內(nèi)的酶譜與人類截然不同。

• 人類：TP活性極高，尿苷磷酸化酶（UP）活性較低。FTD主要被TP降解。
• 嚙齒動(dòng)物：UP活性極高，TP活性較低。

早期的研究者在篩選抑制劑時(shí)，往往使用大腸桿菌或嚙齒動(dòng)物的酶作為模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，篩選出的化合物（如BAU等非環(huán)狀尿苷類）在動(dòng)物身上有效，但在人身上卻失效了——因?yàn)樗鼈冎饕种频氖荱P，而非TP，或者對(duì)人源TP的結(jié)合力太弱 。

痛定思痛，大鵬制藥的研究團(tuán)隊(duì)做出了一個(gè)關(guān)鍵決定：必須直接使用純化的人源TP蛋白進(jìn)行抑制劑的篩選。

3. 分子雕刻：從6A5CU到TPI

研究團(tuán)隊(duì)以6-氨基-5-氯尿嘧啶（6A5CU）為先導(dǎo)化合物，開啟了漫長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)修飾之路。6A5CU對(duì)人TP有一定的抑制作用，但活性不夠強(qiáng)（IC50為1.5 ×10-5mol/L），且缺乏選擇性，同時(shí)抑制UP 。

為了獲得完美的抑制劑，化學(xué)家們對(duì)嘧啶環(huán)進(jìn)行了精細(xì)的“手術(shù)”，重點(diǎn)考察了C-5位和C-6位的取代基效應(yīng)。

表2.1：關(guān)鍵篩選化合物對(duì)人TP及大鼠UP的抑制活性對(duì)比

篩選過(guò)程的深度解析：

（1）C-6位的突破：研究人員發(fā)現(xiàn)，在C-6位引入含有氮原子的雜環(huán)結(jié)構(gòu)能顯著提高與TP酶活性中心的結(jié)合力。特別是引入(2-亞氨基-1-吡咯烷-1-基)甲基這一結(jié)構(gòu)時(shí)，抑制活性發(fā)生了質(zhì)的飛躍，IC50值達(dá)到了納摩爾級(jí)別（3.5×10-8mol/L）。更重要的是，這一結(jié)構(gòu)對(duì)UP酶幾乎沒(méi)有抑制作用（IC50 > 10-3mol/L），實(shí)現(xiàn)了極高的選擇性。這意味著它只保護(hù)FTD，而不干擾其他尿苷類物質(zhì)的代謝。

（2）C-5位的微調(diào)：在確定了C-6位的最佳基團(tuán)后，研究人員考察了C-5位鹵素的影響。實(shí)驗(yàn)表明，氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）都能保持高活性，但如果是甲基，活性則大幅下降。

4. 安全性的抉擇：放棄“最強(qiáng)”，選擇“最穩(wěn)”

在最后的決賽圈中，化合物1（5-溴衍生物）和化合物2（即TPI，5-氯衍生物）展開了角逐。

雖然化合物1在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)略優(yōu)（AUC更高），但在臨床前安全性評(píng)價(jià)中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人擔(dān)憂的信號(hào)：化合物1顯示出明顯的神經(jīng)毒性。這可能是由于其脫靶效應(yīng)導(dǎo)致的。

相比之下，TPI（化合物2）雖然活性略低，但安全性極佳，沒(méi)有觀察到神經(jīng)毒性。在藥物研發(fā)中，安全性往往是一票否決權(quán)。最終，大鵬制藥選擇了TPI作為FTD的“守護(hù)者”。

三、黃金比例 1 : 0.5

有了“矛”（FTD）和“盾”（TPI），接下來(lái)的問(wèn)題是：怎么配比？

這可不是簡(jiǎn)單的1+1。研究人員在猴子體內(nèi)進(jìn)行了詳細(xì)的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。研究人員測(cè)試了FTD與不同濃度TPI的組合（摩爾比 1:0.1, 1:0.2, 1:0.5, 1:1, 1:2 等）。

研究表明，在1 : 0.5的比例下，體內(nèi)的TP酶已經(jīng)被有效地飽和抑制，再增加TPI不僅浪費(fèi)，還可能增加身體負(fù)擔(dān)。

隨后，研究人員在人胃腸道癌細(xì)胞（CO-3）異種移植的裸鼠模型中驗(yàn)證了這一比例的抗腫瘤效果。

表 3.1：不同配比對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用

a相對(duì)腫瘤體積＝（第15天的腫瘤體積）/（第0天的腫瘤體積）。

b引起50%的腫瘤生長(zhǎng)抑制所需的FTD劑量。

c FTD單用治療組中的6只受試小鼠，在100 mg/kg和150 mg/kg的每日劑量下，分別有1只和6只因FTD 的毒性而過(guò)早死亡。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單用高劑量FTD雖然能抑制腫瘤，但會(huì)導(dǎo)致小鼠因毒性死亡。而1:0.5的組合不僅實(shí)現(xiàn)了最佳的腫瘤抑制（RTV最?。?，且小鼠耐受性良好。

最終，1 : 0.5（摩爾比）被確定為TAS-102的固定配方。這一黃金比例在后續(xù)的所有臨床試驗(yàn)及商業(yè)化產(chǎn)品中被嚴(yán)格沿用。

TAS-102結(jié)構(gòu)式

四、獨(dú)特的機(jī)制

很多人會(huì)誤以為FTD-TPI只是另一個(gè)5-FU。這是巨大的誤解。

雖然它們都是氟嘧啶類藥物，但FTD-TPI的殺手锏完全不同：5-FU：主要是通過(guò)抑制TS酶，阻斷DNA合成原料，同時(shí)整合進(jìn)RNA造成功能紊亂。

FTD-TPI：它更像是一個(gè)“DNA偽裝者”。

• FTD在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化后，生成的F3dTTP會(huì)直接整合進(jìn)癌細(xì)胞的DNA鏈中。
• 一旦嵌入，DNA的功能就會(huì)受損，甚至導(dǎo)致雙鏈斷裂。
• 更絕的是，這種嵌入是非常“頑固”的。研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)修復(fù)DNA的糖基化酶（如UNG, SMUG1）根本切不動(dòng)整合了FTD的DNA鏈。

TAS - 102與5 - FU作用機(jī)制的比較

結(jié)論：FTD-TPI的核心機(jī)制是DNA損傷，而非單純的酶抑制。這也是為什么它能對(duì)5-FU耐藥的腫瘤依然有效的原因——因?yàn)樗鼡Q了一條賽道攻擊癌細(xì)胞 。

五、從實(shí)驗(yàn)室到臨床的跨越

FTD-TPI的臨床之路并非一帆風(fēng)順。

初戰(zhàn)失利：在美國(guó)最早的I期臨床中，采用每日給藥方案，結(jié)果完全沒(méi)看到腫瘤緩解，且疾病穩(wěn)定期很短。

調(diào)整戰(zhàn)術(shù)：研究人員回到動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)分次給藥（每天2次）比每天1次更能增加FTD在DNA中的整合量。

最終方案：他們?cè)O(shè)計(jì)了獨(dú)特的“5天吃藥，2天休息”（2周一個(gè)循環(huán)，然后休整2周）的方案。這個(gè)節(jié)奏既保證了藥物持續(xù)嵌入DNA，又給了骨髓喘息的時(shí)間。

采用新方案后，日本的I期臨床試驗(yàn)取得了突破。確定了推薦劑量（RP2D）為 35mg/m2/次，每日兩次。

隨后的J003 II期臨床研究更是給出了令人振奮的數(shù)據(jù)：在169名標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，TAS-102組的中位總生存期（OS）達(dá)到9.0個(gè)月，而安慰劑組僅為6.6個(gè)月。死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。

這一結(jié)果不僅讓TAS-102在日本率先獲批，更為其走向全球奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

六、RECOURSE與TERRA的雙重奏

為了獲得美國(guó)FDA和歐洲EMA的認(rèn)可，TAS-102 必須在全球范圍內(nèi)證明自己。大鵬制藥啟動(dòng)了兩項(xiàng)規(guī)模宏大的III期臨床試驗(yàn)：針對(duì)全球人群的RECOURSE和針對(duì)亞洲人群的TERRA。

1. RECOURSE研究：確立全球標(biāo)準(zhǔn)

研究背景：這是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究，覆蓋了北美、歐洲、日本和澳大利亞。

入組患者：800名“絕境”患者。這些患者此前已經(jīng)接受了所有可用的標(biāo)準(zhǔn)治療（包括氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗，以及抗EGFR抗體），但病情依然進(jìn)展。在TAS-102之前，他們已無(wú)藥可救。

關(guān)鍵數(shù)據(jù)：

總生存期（OS）：TAS-102組7.1個(gè)月vs 安慰劑組5.3個(gè)月。

風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：0.68。這意味著TAS-102將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%（P < 0.001）。

亞組一致性：無(wú)論患者之前的治療史如何（是否用過(guò)靶向藥），無(wú)論KRAS基因是野生型還是突變型，TAS-102都顯示出了生存獲益。

這一“硬核”數(shù)據(jù)，直接叩開了FDA的大門。2015年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)TAS-102上市，用于治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

2. TERRA研究：亞洲人群的驗(yàn)證

考慮到東西方人群在藥物代謝和耐受性上可能存在差異，大鵬制藥在中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)開展了TERRA研究 。

關(guān)鍵數(shù)據(jù)：

總生存期（OS）：TAS-102組7.8個(gè)月vs 安慰劑組7.1個(gè)月。

風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：0.79（P = 0.0035）。

TERRA研究的成功，不僅驗(yàn)證了TAS-102在亞洲人群中的療效，也直接支持了其在中國(guó)等亞洲國(guó)家的上市，填補(bǔ)了這些地區(qū)晚期結(jié)直腸癌后線治療的空白。事實(shí)上，通過(guò)摩熵醫(yī)藥提供的‘研發(fā)狀態(tài)表’，我們可以觀察到TAS-102在不同國(guó)家上市的時(shí)間差以及適應(yīng)癥拓展的軌跡，這對(duì)于藥企規(guī)劃國(guó)際化布局具有極高的參考價(jià)值?！?/p>

截圖來(lái)源：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)

七、安全性悖論：中性粒細(xì)胞減少是福是禍？

在 TAS-102 的臨床應(yīng)用中，醫(yī)生們觀察到了一個(gè)非常反直覺(jué)的現(xiàn)象，被稱為“安全性悖論”。

TAS-102 最主要的副作用是骨髓抑制，特別是中性粒細(xì)胞減少癥。在RECOURSE研究中，3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高達(dá)38% 。按常理，嚴(yán)重的毒性往往意味著預(yù)后不良或需要停藥。

然而，對(duì)J003和RECOURSE研究的回顧性分析卻發(fā)現(xiàn)了一個(gè)驚人的相關(guān)性：那些在治療過(guò)程中出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少（CINE）的患者，其生存期反而比沒(méi)有出現(xiàn)該副作用的患者更長(zhǎng)。

深度解析：

• 這提示我們，中性粒細(xì)胞減少可能不僅僅是毒性反應(yīng)，更是藥物在體內(nèi)達(dá)到有效生物活性濃度的“生物標(biāo)志物”
• 由于個(gè)體代謝差異，同樣的劑量在不同患者體內(nèi)產(chǎn)生的血藥濃度不同。那些發(fā)生骨髓抑制的患者，往往意味著藥物在他們體內(nèi)達(dá)到了較高的暴露量，因此對(duì)腫瘤的殺傷也更徹底。

臨床啟示：這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了臨床醫(yī)生的管理策略。當(dāng)患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時(shí)，醫(yī)生不再輕易恐慌停藥，而是通過(guò)“減量不停藥”或“適度延遲下一周期”的方式，盡力維持治療。因?yàn)樗麄冎溃@看似兇險(xiǎn)的指標(biāo)，其實(shí)是療效的“軍功章”。

八、未來(lái)展望：超越結(jié)直腸癌

TAS-102 的故事并未止步于此。作為一種機(jī)制獨(dú)特的核苷類藥物，它的潛力正在被不斷挖掘。

1. 胃癌的突破（TAGS研究）

在結(jié)直腸癌取得成功后，研究人員迅速將其推向了另一大消化道腫瘤——胃癌。TAGS III期臨床研究顯示， TAS-102 顯著延長(zhǎng)了晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的總生存期（5.7個(gè)月 vs 3.6個(gè)月，HR=0.69）。這也使其獲得了胃癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

2. 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手：TAS-102 + 貝伐珠單抗

最新的SUNLIGHT研究表明，TAS-102與抗血管生成藥物 貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)用，可以產(chǎn)生“1+1>2”的效果 。

圖源：Lonsurf

機(jī)制互補(bǔ)：TAS-102直接殺傷腫瘤細(xì)胞，貝伐珠單抗切斷血管供應(yīng)，同時(shí)TPI本身也有抗血管作用，三者形成了全方位的封鎖。

這一組合已被推薦為難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新標(biāo)準(zhǔn)治療。

總結(jié)

曲氟尿苷-替匹嘧啶 的研發(fā)，絕不僅僅是兩個(gè)化合物的物理混合。

• 它是對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）的極致利用；
• 它是對(duì)藥物作用機(jī)制（MOA）的深刻理解；
• 它是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（從臨床失敗回到實(shí)驗(yàn)室再回到臨床）的勝利。

對(duì)于今天的藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，F(xiàn)TD-TPI 證明了：沒(méi)有絕對(duì)“無(wú)用”的分子，只有還沒(méi)找到正確“打開方式”的藥物。 當(dāng)我們面對(duì)看似失敗的管線時(shí)，或許該問(wèn)自己一句：是不是它的“替匹嘧啶”還沒(méi)出現(xiàn)？