在人體消化脂肪的過程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運(yùn)輸?shù)侥懩覂Υ?，進(jìn)食后，膽汁酸被分泌到腸道中通過乳化作用把脂肪分解為微膠粒。為提高消化效率，約95%的膽汁酸會被回收到肝臟循環(huán)中重復(fù)利用。在膽汁酸的肝腸循環(huán)中， OSTα/β作為膽汁酸的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將重吸收的膽汁酸從腸細(xì)胞中泵入門靜脈血液返回肝臟。OSTα/β屬于溶質(zhì)載體蛋白（SLC）家族的SLC51A/B，能夠雙向轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸和固醇類物質(zhì)。OSTα/β功能異常會導(dǎo)致消化不良、膽汁淤積及肝損傷等疾病。盡管OSTα/β在調(diào)節(jié)激素、應(yīng)對壓力和脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但它的組裝方式及底物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制仍不清楚，其中一個重要原因是缺少對OSTα/β精細(xì)結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化的直觀認(rèn)識。

中國科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心姜道華團(tuán)隊專注于溶質(zhì)載體SLC蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究，在SLC18A2 [Nature, (2024a);Cell Research, (2024)]、SLC53A1 [Nature, (2024b)], SLC52A2/3 [Nature Communications, (2025a)], SLC37A4 [Nature Communications, (2025b)]等SLC蛋白取得進(jìn)展。2026年1月29日，姜道華團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)雷曉光團(tuán)隊等多家單位，通過前期積累的經(jīng)驗和技術(shù)，重構(gòu)出OSTα/β高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，首次揭示了OSTα/β的新穎的組裝方式及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，OSTα/β由兩個OSTα與兩個OSTβ亞基組裝形成獨(dú)特的異源四聚體，各亞基之間的相互作用緊密，保證了OSTα/β的穩(wěn)定性（圖1）。此外，研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸的結(jié)合口袋：該口袋內(nèi)的正電殘基與膽汁酸帶負(fù)電基團(tuán)相互吸引，從而促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)。結(jié)合分子動力學(xué)模擬，揭示膽汁酸在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中會經(jīng)歷一個180度的“前空翻”：膽汁酸頭部從朝向細(xì)胞內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到細(xì)胞外側(cè)，然而整個過程中OSTα/β主體結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定狀態(tài)?；谶@些結(jié)果，研究人員提出了OSTα/β不同于傳統(tǒng)的SLC蛋白“交替訪問”模型的新型轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：該蛋白的底物轉(zhuǎn)運(yùn)過程不需要發(fā)生大幅度的構(gòu)象變化，而是通過一個半嵌入膜內(nèi)的特殊通道，幫助膽汁酸從胞內(nèi)到胞外、或從胞外到胞內(nèi)的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)方向則依賴于膽汁酸跨細(xì)胞膜的濃度梯度（圖2）。該研究解決了長期以來關(guān)于OSTα/β組裝方式和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的根本問題，為理解膽汁酸的跨膜運(yùn)輸提供了全新的結(jié)構(gòu)框架，也為針對OSTα/β的靶向藥物開發(fā)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。

圖 1. OSTα/β蛋白結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制模型

相關(guān)成果以“Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ”為題，發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)。中國科學(xué)院物理研究所姜道華研究員、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光教授、范俊萍特聘副研究員和東北農(nóng)業(yè)大學(xué)姜巨全教授為本文通訊作者。物理研究所和南昌大學(xué)聯(lián)合博士后王柯、北京大學(xué)范俊萍、物理研究所博士后陳慧文、北京望石智慧黃博、北京大學(xué)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)研究院遲程教授為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院物理研究所為論文第一單位。該研究得到中國科學(xué)院和國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體等項目的資助。

編輯：東君