編者按：

隨著腫瘤精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來(lái)，靶向藥物已成為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的核心治療手段。但與EGFR、ALK等突變不同，HER2突變型患者的治療路徑狹窄。早期泛ERBB TKI的使用常伴隨顯著的EGFR相關(guān)毒性，如嚴(yán)重腹瀉、皮疹等；ADC藥物雖實(shí)現(xiàn)了療效突破，但屬于靜脈用藥，且存在骨髓抑制、間質(zhì)性肺病（ILD）等潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于此類(lèi)患者，存在未滿足的臨床需求。全球首個(gè)且目前唯一在中國(guó)獲批治療HER2突變晚期NSCLC的口服靶向藥——宗艾替尼片的正式落地，標(biāo)志著我國(guó)在該細(xì)分治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。

“藥學(xué)新處方”專(zhuān)欄致力于構(gòu)建聚焦藥物前沿與臨床實(shí)踐的專(zhuān)業(yè)內(nèi)容平臺(tái)，以學(xué)術(shù)深度結(jié)合臨床實(shí)用性為特色，推動(dòng)藥品知識(shí)的科學(xué)傳播與合理應(yīng)用。本期特邀天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院藥學(xué)部主任王冬，圍繞該創(chuàng)新藥物的作用機(jī)制、關(guān)鍵臨床證據(jù)、用法用量及安全性管理等，系統(tǒng)解讀其臨床價(jià)值與應(yīng)用策略，為精準(zhǔn)用藥提供專(zhuān)業(yè)參考。

前言

HER2突變NSCLC的治療困境

肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率均排名第一的癌癥，已連續(xù)十年位居全球癌癥死亡率首位。其中，NSCLC占肺癌病例的約 85 %，目前常見(jiàn)的包括EGFR、ALK、ROS1以及BRAF V600E突變。HER2突變雖僅占NSCLC總病例數(shù)的2%-4%，但患者群體面臨的治療挑戰(zhàn)卻尤為嚴(yán)峻，常伴隨高侵襲性與腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差。既往HER2突變的晚期NSCLC的臨床治療多參考驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，缺乏針對(duì)性靶向治療藥物。隨著ADC和新型TKI的突破性進(jìn)展，HER2 突變 NSCLC 的治療格局已然重塑。

●德曲妥珠單抗（T-DXd）是首個(gè)在HER2突變晚期NSCLC領(lǐng)域獲FDA與NMPA批準(zhǔn)的ADC藥物。作為 HER2突變NSCLC治療的標(biāo)桿藥物，其在臨床研究中已獲得顯著的客觀緩解率及無(wú)進(jìn)展生存優(yōu)勢(shì)。

●早期針對(duì)HER2變異NSCLC的小分子治療以pan-HER TKI為主，可同時(shí)抑制HER家族多個(gè)靶點(diǎn)，因?qū)σ吧虴GFR具有較強(qiáng)抑制作用，臨床中常伴隨高發(fā)的EGFR相關(guān)毒性，腹瀉、皮疹等。

宗艾替尼作為一款新型、口服HER2 TKI，通過(guò)特異性結(jié)合HER2受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD），在保留野生型EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的同時(shí)，強(qiáng)效抑制HER2，具有顯著的臨床療效和可控的安全性。同時(shí)，作為口服TKI，患者在家中即可服藥，避免了頻繁前往醫(yī)院，提高了患者依從性。

一、藥物基本信息

通用名稱：宗艾替尼片

靶點(diǎn)與機(jī)制：一種高效、高選擇性的HER2 TKI，通過(guò)共價(jià)結(jié)合于HER2 TKD，持久抑制其磷酸化及下游信號(hào)通路，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖與存活。

獲批時(shí)間：2025年8月（中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，NMPA）

獲批適應(yīng)癥：用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

圖1 宗艾替尼的作用機(jī)制

（圖片來(lái)源：2025ESMO）

二、關(guān)鍵臨床證據(jù)解讀

Beamion LUNG-1是一項(xiàng)國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的I期研究，旨在評(píng)估宗艾替尼單藥治療HER2變異的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的有效性和安全性，研究分為Ia期劑量遞增和Ib期劑量擴(kuò)展兩部分。Ib期共設(shè)9個(gè)隊(duì)列，聚焦不同HER2突變亞型及既往治療背景的晚期NSCLC患者。

1.針對(duì)HER2 TKD 突變的經(jīng)治患者

Beamion LUNG-1研究隊(duì)列1納入HER2 TKD突變的經(jīng)治晚期非鱗狀NSCLC患者，隊(duì)列3納入既往經(jīng)治的HER2非TKD突變非鱗狀NSCLC或HER2 TKD突變鱗狀NSCLC患者，隊(duì)列5納入既往接受過(guò)HER2 ADC藥物治療的HER2 TKD突變非鱗狀NSCLC患者。結(jié)果顯示，在隊(duì)列1中，宗艾替尼（120 mg qd）用于該人群的客觀緩解率（ORR）達(dá)到 71%，完全緩解（CR）率為 7%，疾病控制率（DCR）高達(dá)96%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為 14.1 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為 12.4 個(gè)月。經(jīng)過(guò)宗艾替尼治療后，患者的腫瘤負(fù)荷顯著縮小，靶病灶相較基線的中位最佳變化比例縮小43%。宗艾替尼起效迅速，中位至緩解時(shí)間（mTTR）為1.4個(gè)月。

此外，2025 WCLC公布了兩個(gè)隊(duì)列的基線伴腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者結(jié)局。根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，宗艾替尼在穩(wěn)定、無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者（隊(duì)列1，n=8）中的顱內(nèi)ORR為50%。對(duì)于基線伴活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者（隊(duì)列4，N=30）的前瞻性數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)RANO-BM標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的顱內(nèi)ORR達(dá)43%。匯總分析顯示，宗艾替尼對(duì)既往未接受過(guò)任何腦部放療的穩(wěn)定、無(wú)癥狀或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者（隊(duì)列1&4，n=41）的顱內(nèi)ORR達(dá)44%（根據(jù)RANO-BM標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估），而且?guī)缀跛谢颊撸?5%）的腦轉(zhuǎn)移灶較基線縮小。

安全性方面，其不良反應(yīng)譜主要集中在胃腸道、皮膚和肝功能方面。Beamion LUNG-1研究隊(duì)列1顯示，宗艾替尼在經(jīng)治HER2突變NSCLC患者中，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為17%。由于AEs導(dǎo)致的減量和停藥發(fā)生率僅為7%和3%，較既往泛HER2 TKI的相關(guān)數(shù)據(jù)更低。此外，研究未報(bào)道藥物相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，在安全性方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

2.亞洲患者數(shù)據(jù)

在亞洲人群中，BeamionLUNG-1隊(duì)列1納入39例東亞地區(qū)經(jīng)治HER2 TKD突變晚期NSCLC患者，其中中國(guó)患者18例。經(jīng)BICR評(píng)估，亞洲患者ORR達(dá)77%，DCR高達(dá)100%，中國(guó)患者亞組ORR達(dá)83%，在數(shù)值上更優(yōu)。同時(shí)，亞洲患者中位緩解持續(xù)時(shí)間DoR達(dá)14.1個(gè)月，中位PFS長(zhǎng)達(dá)15.5個(gè)月；中位起效時(shí)間1.4個(gè)月，展現(xiàn)出快速起效、強(qiáng)效持久的治療優(yōu)勢(shì)。

宗艾替尼在隊(duì)列1亞洲患者中的安全性與既往報(bào)道的總體研究結(jié)果一致。大多數(shù) TRAEs 為1/2 級(jí)，且易于管理，無(wú)4/5級(jí)TRAEs報(bào)告。最常見(jiàn)的TRAE為腹瀉和皮疹，其中≥3級(jí)的腹瀉和皮疹的發(fā)生率僅3%（1例）和0%。僅3例患者（8%）因不良事件導(dǎo)致劑量降低，1例患者（3%）因不良事件導(dǎo)致治療中斷。

3.針對(duì)HER2 TKD 突變一線治療

隊(duì)列2納入HER2 TKD突變晚期初治非鱗狀NSCLC患者，結(jié)果顯示，宗艾替尼在所有初治患者中均展現(xiàn)出臨床獲益，且不受HER2突變類(lèi)型的影響，經(jīng)BICR確認(rèn)的ORR達(dá)到77%。CR率為8%。DCR達(dá)到96%，中位客觀緩解時(shí)間僅為1.4個(gè)月，大多數(shù)患者在首次評(píng)估時(shí)已觀察到應(yīng)答，6個(gè)月的DoR率和PFS率分別為80%和79%。

宗艾替尼在初治患者中具有可控的安全性，≥3 級(jí)不良事件發(fā)生率顯著較低，與既往經(jīng)治患者中報(bào)告的數(shù)據(jù)一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。TRAEs發(fā)生率為91%，其中3級(jí)TRAEs發(fā)生率為18%，未報(bào)告4級(jí)或5級(jí)TRAEs。15%的患者報(bào)告了導(dǎo)致劑量減少的AE，9%的患者報(bào)告了導(dǎo)致停藥的AE，報(bào)告了兩例（3%）間質(zhì)性肺疾病/肺炎（均為2級(jí)）。

基于此，宗艾替尼近期已獲美國(guó)FDA及中國(guó)CDE授予“突破性治療藥物”認(rèn)定，用于一線治療攜帶HER2 TKD突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

三、藥物使用要點(diǎn)

接受宗艾替尼治療的患者應(yīng)采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法檢測(cè)到 HER2（ERBB2）激活突變。

◆用法用量：每日一次，每次120mg（兩片），口服。可與或不與食物同服，應(yīng)用水整片送服。請(qǐng)勿掰開(kāi)、壓碎或咀嚼片劑。

◆漏服處理：如患者漏服本品一次，且距離下次服藥時(shí)間超過(guò) 12 小時(shí)，應(yīng)補(bǔ)服本品。如不足 12 小時(shí)，則跳過(guò)此漏服的劑量，并在次日的計(jì)劃時(shí)間按照計(jì)劃的劑量繼續(xù)服藥。

◆特殊人群：老年患者、輕度肝腎功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。

四、安全性管理要點(diǎn)

◆最常見(jiàn)（>20%）的不良反應(yīng)為腹瀉（53%）、肝臟毒性（27%）、皮疹（27%）、疲勞（22%）和惡心（21%）。

◆最常見(jiàn)（≥ 2%）的 3 級(jí)或 4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常為淋巴細(xì)胞減少（9%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（5%）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（4.3%）、鉀減少（2.7%）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（2.7%）。

1. 腹瀉：腹瀉是臨床試驗(yàn)中觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。治療期間患者應(yīng)關(guān)注排便性狀和頻率的變化，發(fā)現(xiàn)大便不成形后，盡早開(kāi)始抗腹瀉治療，可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現(xiàn)3 級(jí)及以上或接受止瀉治療，但 2 級(jí)事件仍持續(xù) ≥ 2 天的情況，應(yīng)中斷宗艾替尼治療，直至事件恢復(fù)至 ≤ 1 級(jí)，并將劑量降低至 60 mg 每日一次。

2. 皮疹：預(yù)防性措施包括建議患者使用溫水、避免使用肥皂、應(yīng)用無(wú)乙醇潤(rùn)膚霜每天保濕皮膚。同時(shí)，減少陽(yáng)光照射，使用物理防曬。出現(xiàn)皮疹后可根據(jù)嚴(yán)重程度在醫(yī)生指導(dǎo)下加用口服抗生素或局部涂抹糖皮質(zhì)激素。

3. 肝功能異常：重視規(guī)律監(jiān)測(cè)，及時(shí)給予對(duì)癥及保肝治療。若出現(xiàn)3 級(jí)或 4 級(jí) ALT 和/或 AST 升高不伴總膽紅素升高、3 級(jí)總膽紅素升高，需要中斷宗艾替尼治療，直至事件恢復(fù)至 ≤ 1 級(jí)，并將劑量降低至 60 mg 每日一次；若ALT 或 AST ≥ 3 × ULN且總膽紅素 ≥ 2 × ULN、4 級(jí)總膽紅素升高需要永久停用。

五、藥物相互作用

六、結(jié)語(yǔ)

作為中國(guó)首個(gè)口服抗HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌靶向藥，宗艾替尼片的成功落地，標(biāo)志著我國(guó)肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域邁出了重要一步。它不僅為相應(yīng)基因亞型的患者提供了全新且堅(jiān)實(shí)的循證治療選擇，也進(jìn)一步推動(dòng)了臨床診療團(tuán)隊(duì)與藥師在靶向治療精準(zhǔn)化管理方面的探索與實(shí)踐。作為藥師，要充分發(fā)揮自身藥學(xué)知識(shí)優(yōu)勢(shì)，主動(dòng)作為，在精準(zhǔn)用藥的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、教育與指導(dǎo)，讓更多攜帶罕見(jiàn)突變的肺癌患者切實(shí)受益，從而改善預(yù)后、延長(zhǎng)生存。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

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[5]中國(guó)乳腺癌靶向治療藥物安全性管理專(zhuān)家共識(shí)（2019年版）.中國(guó)癌癥雜志.2019;29(12):993-1006.

[6]新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 （2025年版）

本內(nèi)容來(lái)自于海南國(guó)際醫(yī)藥創(chuàng)新聯(lián)合基金會(huì)的「藥學(xué)新處方項(xiàng)目」

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