近期，由中國香料香精化妝品工業(yè)協(xié)會(huì)主辦的“《化妝品企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系提升三年行動(dòng)計(jì)劃》實(shí)施方案”啟航儀式暨化妝品安全評(píng)估和功效評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)、頭皮毛發(fā)專業(yè)委員會(huì)2025年年會(huì)在江蘇太倉圓滿舉辦。期間，雅詩蘭黛創(chuàng)新研發(fā)（中國）有限公司亞太區(qū)產(chǎn)品安全高級(jí)總監(jiān)高仁君，以“交叉參照在化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用”為題展開深度分享。

作為化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域極具核心價(jià)值的非測(cè)試方法，交叉參照憑借科學(xué)、高效的優(yōu)勢(shì)已在行業(yè)內(nèi)廣泛落地。高仁君從其底層原理、多元應(yīng)用場景、標(biāo)準(zhǔn)實(shí)操流程及不確定性管控等關(guān)鍵維度，用通俗化表達(dá)拆解專業(yè)知識(shí)，為在場嘉賓呈現(xiàn)了一場兼具深度與實(shí)用性的干貨盛宴。

01 交叉參照核心原理：

相似性為基，填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口

交叉參照的核心邏輯基于“相似性原則”——即結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制相似的化合物，往往具有相似的生物活性。簡單來說，就是利用已有完整毒理學(xué)數(shù)據(jù)的“源化學(xué)物質(zhì)”，去定性或定量預(yù)測(cè)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)的“目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)”的同一毒理學(xué)終點(diǎn)，從而高效填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口。

其關(guān)鍵前提是源物質(zhì)與目標(biāo)物質(zhì)必須滿足“相似性”：一是結(jié)構(gòu)相似性，二是作用機(jī)制相似性。高仁君用通俗的例子解釋：若四種化合物ABCD具有相似結(jié)構(gòu)，其中部分化合物的某些毒理學(xué)終點(diǎn)（如皮膚致敏性）有明確數(shù)據(jù)（實(shí)心框），而其他化合物的對(duì)應(yīng)終點(diǎn)數(shù)據(jù)缺失（空心框），交叉參照就是用有數(shù)據(jù)的化合物信息，補(bǔ)齊缺失數(shù)據(jù)的化合物特性。

從分組方法來看，可分為類似物法（1對(duì)1 或少數(shù)對(duì)1，源物質(zhì)數(shù)量少，不確定性較高）和類別法（多對(duì)1，源物質(zhì)種類豐富，可總結(jié)出明確變化趨勢(shì)，不確定性更低）。在實(shí)際應(yīng)用中，類別法交叉參照主要分為兩類：內(nèi)推型和外推型。內(nèi)推型是指某一類別化合物中，兩端的源物質(zhì)有數(shù)據(jù)，中間的目標(biāo)物質(zhì)無數(shù)據(jù)，這種方式的不確定性更低。外推型則是中間的源物質(zhì)有數(shù)據(jù)，兩側(cè)的目標(biāo)物質(zhì)無數(shù)據(jù)，不確定性相對(duì)更高。

02 法規(guī)與行業(yè)應(yīng)用：

覆蓋廣泛，已成核心方法

交叉參照的應(yīng)用歷史可追溯至20世紀(jì)90年代，早期OECD高產(chǎn)量化學(xué)品（HPV）項(xiàng)目雖未明確提出該概念，但已實(shí)際采用類似思路進(jìn)行化學(xué)品評(píng)估。經(jīng)過多年實(shí)踐，該方法已被全球多數(shù)國家納入法規(guī)體系：美國EPA的HPV挑戰(zhàn)計(jì)劃、新化學(xué)品備案，歐盟REACH法規(guī)，以及加拿大、澳大利亞、日本的化學(xué)品評(píng)估中均廣泛應(yīng)用，我國在新化學(xué)品備案、食品接觸材料評(píng)估中也已采用。

目前，該方法已覆蓋農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)品、食品及化妝品等多個(gè)領(lǐng)域。在化妝品行業(yè)，無論是傳統(tǒng)原料還是新型成分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，交叉參照都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，相關(guān)指導(dǎo)文件也日益完善：OECD、ECHA發(fā)布的專業(yè)指南，我國中檢院2024年出臺(tái)的《交叉參照（Read-across）方法應(yīng)用技術(shù)指南》，以及EFSA 2026年最新發(fā)布的相關(guān)指南，為行業(yè)應(yīng)用提供了明確依據(jù)。

03 化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的實(shí)操應(yīng)用：

從傳統(tǒng)到下一代的全面覆蓋

在化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，交叉參照的應(yīng)用貫穿傳統(tǒng)評(píng)估與下一代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（NGRA）體系。

傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的“四步法”（危害識(shí)別、危害表征、暴露評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)表征）中，交叉參照主要聚焦于危害識(shí)別和危害表征階段，核心作用是填補(bǔ)化妝品原料的毒理學(xué)數(shù)據(jù)缺口，同時(shí)也可輔助應(yīng)用于暴露評(píng)估環(huán)節(jié)。

而在下一代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，交叉參照的應(yīng)用更為深入。在初級(jí)評(píng)估階段，主要基于化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性進(jìn)行交叉參照。進(jìn)入高階評(píng)估階段，則更多依賴生物效應(yīng)相似性和機(jī)理相似性，這一過程需要大量體外實(shí)驗(yàn)、計(jì)算機(jī)模擬等新技術(shù)方法的支持。

交叉參照的通用流程可概括為五步：首先明確評(píng)估問題，其次表征目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)，明確其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)等關(guān)鍵信息。接著形成假設(shè)，篩選合適的源化學(xué)物質(zhì)，然后驗(yàn)證假設(shè)，通過迭代優(yōu)化確定最優(yōu)源物質(zhì)，最后進(jìn)行數(shù)據(jù)缺口填補(bǔ)和不確定性評(píng)估。其中，不確定性評(píng)估是決定交叉參照結(jié)果是否可被接受的關(guān)鍵步驟，最新的EFSA指南對(duì)此有詳細(xì)規(guī)范。

04 關(guān)鍵突破：新技術(shù)降低不確定性，

提升評(píng)估可信度

交叉參照的核心挑戰(zhàn)在于不確定性控制，而新技術(shù)方法NAMs的融入成為解決這一問題的關(guān)鍵。NAMs包括化學(xué)層面、體外實(shí)驗(yàn)、計(jì)算機(jī)模擬、離體實(shí)驗(yàn)等多種方法的組合，如QSAR模型、PBK動(dòng)力學(xué)模型、高通量篩選技術(shù)、3D 細(xì)胞培養(yǎng)、器官芯片等，通過整合這些技術(shù)數(shù)據(jù)，可有效降低交叉參照的不確定性。

高仁君強(qiáng)調(diào)，交叉參照雖已在行業(yè)應(yīng)用二十余年并被廣泛納入法規(guī)，但始終需要以“個(gè)案分析”為原則。在實(shí)際應(yīng)用中，不能僅依賴結(jié)構(gòu)相似性，還需整合多方面證據(jù)，根據(jù)不確定性程度判斷是否需要補(bǔ)充數(shù)據(jù)，最終將不確定性控制在可接受范圍。

作為化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的核心非測(cè)試方法，交叉參照不僅能節(jié)省實(shí)驗(yàn)資源和動(dòng)物使用，還能顯著提升評(píng)估效率，尤其適用于新型原料的快速合規(guī)評(píng)估。隨著新技術(shù)方法的不斷融入和法規(guī)體系的日益完善，交叉參照將在化妝品安全評(píng)估中發(fā)揮更重要的作用，為行業(yè)創(chuàng)新與安全合規(guī)保駕護(hù)航。

（本文來自中國香妝融媒體高級(jí)內(nèi)容編輯苗苗根據(jù)現(xiàn)場分享內(nèi)容的整理報(bào)道。中國香妝融媒體發(fā)布本文只是為了傳遞更多的訊息，不代表任何有傾向性的投資意見或市場暗示，僅供行業(yè)參考。）

原創(chuàng) 苗苗

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