及時解決炎癥對于防止組織損傷和維持體內(nèi)平衡至關(guān)重要。免疫代謝對于先天免疫和炎癥至關(guān)重要。然而，代謝酶和代謝物如何促進炎癥消退仍然很大程度上未知。

2025年11月4日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤團隊在Immunity & Inflammation在線發(fā)表題為“In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation”的研究論文。該研究通過體內(nèi)AAV9SB-CRISPR選鑒定脂肪酸延伸酶ELOVL5作為肺部炎癥的促解決介質(zhì)。

該研究通過針對2682個小鼠代謝基因的體內(nèi)CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn) ELOVL5是肺泡上皮細胞中的雙重免疫代謝調(diào)節(jié)劑，可在流感病毒感染后介導(dǎo)促消退反應(yīng)。Elovl5的表達在IAV感染的早期階段動態(tài)降低，而在消退階段上調(diào)，從而促進炎癥消退和AECII增殖以進行組織修復(fù)。

有效終止先天反應(yīng)和消除炎癥對于組織修復(fù)和體內(nèi)平衡維持至關(guān)重要。揭示炎癥消退背后的復(fù)雜機制對于治療炎癥性疾?。ò愿腥?、自身免疫性疾病和癌癥）具有指導(dǎo)意義。對免疫代謝的新見解增進了人們對代謝途徑和免疫反應(yīng)之間動態(tài)相互作用的理解。事實上，免疫代謝已揭示代謝改變可以影響炎癥，并為識別炎癥性疾病的治療靶點和生物標(biāo)志物提供了強大的工具。然而，鑒于不同組織和疾病階段的復(fù)雜代謝調(diào)節(jié)，代謝途徑如何協(xié)調(diào)以調(diào)節(jié)炎癥的主動消退和組織修復(fù)仍不清楚。

肺部炎癥是各種呼吸道疾病的標(biāo)志，包括 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19)、哮喘、肺癌等?？刂莆唇鉀Q的炎癥對于治療這些肺部炎癥性疾病至關(guān)重要，但由于缺乏有效且特定的靶點，這一領(lǐng)域仍然具有挑戰(zhàn)性。許多細胞、細胞因子、脂質(zhì)介質(zhì)被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)節(jié)肺部炎癥。研究發(fā)現(xiàn)許多細胞、細胞因子、脂質(zhì)介質(zhì)參與調(diào)節(jié)肺部炎癥。其中，II 型肺泡上皮細胞（AECII）對于促進炎癥消退和組織修復(fù)至關(guān)重要。事實上，AECII 可以產(chǎn)生表面活性劑來防止肺泡塌陷，并產(chǎn)生細胞因子來影響免疫反應(yīng)。盡管數(shù)據(jù)表明炎癥信號有助于肺泡上皮的再生，但指導(dǎo)AECII解決反應(yīng)的內(nèi)源機制仍未確定。這些細胞在炎癥過程中是否經(jīng)歷代謝重編程，以及它們?nèi)绾握洗x和免疫信號以促進炎癥消退并及時恢復(fù)肺上皮屏障的完整性，這些都是尚未解答的問題。

ELOVL5調(diào)節(jié)代謝和免疫（圖源自Immunity & Inflammation）

為了確定炎癥消退的關(guān)鍵代謝介質(zhì)，研究人員建立了一個AAV9-Sleeping Beauty CRISPR文庫，包含17，090個針對2682個小鼠代謝基因的sgRNAs。然后，在II型肺泡上皮細胞(AEC IIS)-特異性表達Cas9小鼠中進行了體內(nèi)CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)了一種非常長鏈的脂肪酸延伸酶，ELOVL5，它促進了流感病毒感染后肺部炎癥的消退。小鼠肺上皮細胞中Elovl5的缺乏在體外和體內(nèi)都損害了肺部炎癥的消退和組織修復(fù)表型。

從機理上講，ELOVL5與STING結(jié)合，抑制其TBK1相互作用和向高爾基體的轉(zhuǎn)移。這些效果最終減少了蟄傷介導(dǎo)的炎癥，并促進了組織修復(fù)。此外，ELOVL5降低AECIIs類花生酸水平，促進肺部炎癥消退。補充ELOVL5下游產(chǎn)物逆轉(zhuǎn)了Elovl5缺乏引起的炎性細胞因子表達增加。這些結(jié)果支持了多不飽和脂肪酸代謝解決先天炎癥的未揭示機制，并提供了通過控制細胞脂質(zhì)代謝治療炎癥性疾病的途徑。

參考消息：

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00013-1